RNA-Molekül als Wachstumstreiber bei verschiedenen Krebsarten identifiziert
Ein spezielles RNA-Molekül sorgt bei vielen Krebsarten für schnelleres Wachstum und hält die Zellalterung auf. Dies entdeckten Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) mit Partnern im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Universitätsklinikum Freiburg. Wird diese RNA ausgeschaltet, stehen der Zelle nicht mehr ausreichend Bausteine für die DNA-Synthese zur Verfügung, die Zellteilung wird gebremst. Die Forscher wollen in Zukunft untersuchen, ob sich das RNA-Molekül als möglicher Angriffspunkt für neue Krebstherapien eignet.
Nicht-proteinkodierenden RNA-Moleküle übernehmen in der Zelle eine Vielzahl funktioneller, regulatorischer oder struktureller Aufgaben.
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Über 75 Prozent des menschlichen Erbguts wird in RNA übersetzt, doch nur zwei Prozent des Genoms kodieren für Proteine. Die nicht-proteinkodierenden RNA-Moleküle übernehmen in der Zelle eine Vielzahl funktioneller, regulatorischer oder struktureller Aufgaben.
Nicht-kodierende RNA-Moleküle mit einer Länge von über 200 Nukleotiden werden als lncRNAs (lange nicht-kodierende RNAs) bezeichnet. In den letzten Jahren sind über 10.000 verschiedene Moleküle dieser Klasse entdeckt worden, ihre Zahl nimmt stetig zu. Lange wurden ihnen keine besondere Funktion zugeschrieben. Doch zunehmend erkennen Wissenschaftler, dass sie eine wichtige Rolle bei verschiedenen biologischen Prozessen spielen.
Detaillierte Analysen haben gezeigt, dass lncRNAs in Krebszellen oft charakteristisch dereguliert sind. Sie können als Krebstreiber wirken, indem sie in zelluläre Prozesse eingreifen, die die bösartige Entartung fördern: Sie beeinflussen beispielsweise die Lebensfähigkeit, die Teilungs- und Migrationsfähigkeit, den programmierten Zelltod oder die Angiogenese.
Wissenschaftler sehen daher in krebstypisch deregulierten lncRNAs vielversprechende Zielstrukturen für neue Therapieansätze. Sven Diederichs vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Standort Freiburg hat nun bei Leberkrebs gezielt nach lncRNAs gesucht, die eine Bedeutung bei Krebsentstehung haben könnten. Leberzellkrebs gilt als weltweit vierthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle: Die Neuerkrankungsraten steigen in vielen Teilen der Welt, die Behandlungsoptionen dagegen sind bisher begrenzt.
Der DKFZ-Forscher und sein Team haben in 200 Patientenproben von Leberzellkrebs nach lncRNAs gefahndet, die in den Krebszellen stark überrepräsentiert waren. Dabei entdeckten die Forscher die lncRNA „lincNMR" (long intergenic noncoding RNA-Nukleotid-Metabolismus-Regulator). In Leberkrebs-Zelllinien, aber ebenso auch in Brust- und Lungenkrebs-Zelllinien verlangsamte ein Ausschalten von lincNMR die Zellteilungsrate teilweise drastisch und beschleunigte außerdem die Zellalterung.
In-vivo Experimente bestätigten den Forschern, dass Krebszellen, deren lincNMR stillgelegt war, zu kleineren Tumoren heranwuchsen. Für diese Untersuchungen nutzen die Wissenschaftler Chorion-Allantois-Membranen im bebrüteten Hühnerei, um den Einsatz von Versuchstieren zu vermeiden.
Die Untersuchung von Gewebeproben zahlreicher Krebsarten, darunter Blasen- und Gebärmutterhalstumoren sowie verschiedene Formen von Lungenkrebs, zeigte durchgehend, dass lincNMR im Tumor - im Vergleich zu gesundem Normalgewebe - deutlich überrepräsentiert ist.
Bei einer eingehenden molekularen Charakterisierung fanden die Forscher um Diederichs heraus, dass lincNMR eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Nukleotidstoffwechsels der Zelle spielt. Wird lincNMR ausgeschaltet, stehen der Zelle daher nicht mehr ausreichend Bausteine für die DNA-Synthese zur Verfügung, die Zellteilung wird also gebremst.
„Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass es sich bei lincNMR um ein RNA-Molekül von breiter Bedeutung für verschiedene Krebserkrankungen handelt. Das Krebswachstum scheint in vielen Fällen davon abhängig zu sein, dass den Zellen ausreichende Mengen lincNMR zur Verfügung stehen. Die RNA könnte daher auch eine attraktive Zielstruktur für neue therapeutische Ansätze sein. Das wollen wir in kommenden Untersuchungen weiter prüfen", fasst Sven Diederichs zusammen.
Minakshi Gandhi, Matthias Groß, Jessica M. Holler, Si'Ana A. Coggins, Nitin Patil, Joerg H. Leupold, Mathias Munschauer, Monica Schenone, Christina R. Hartigan, Heike Allgayer, Baek Kim und Sven Diederichs: The lncRNA lincNMR regulates nucleotide metabolism via a YBX1 - RRM2 axis in cancer.
Nature Communications 2020, https://doi.org/10.1038/s41467-020-17007-9
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, Interessierte und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Patientinnen und Patienten zu verbessern, betreibt das DKFZ gemeinsam mit exzellenten Universitätskliniken und Forschungseinrichtungen in ganz Deutschland Translationszentren:
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