Strategische Kommunikation und Öffentlichkeitsarbeit

Aus eins mach zwei – neues genetisches Werkzeug für die Krebsforschung entwickelt

Nr. 69c2 | 17.12.2018 | von Koh

Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Universitätsklinikum Heidelberg entwickelten auf der Basis der Genschere CRISPR-Cas ein neues genetisches Werkszeug: Sie bauten das System so um, dass es Gene gleichzeitig aktivieren oder aber inaktivieren kann. Die Methode soll dabei helfen, das komplexe Zusammenspiel von Genen bei der Entstehung von Krebs zu entschlüsseln.

Neues CRISPR-Cas Werkzeug ermöglicht Ein- und Ausschalten von Genen
© Marco Breinig/DKFZ

Krebserkrankungen liegen immer Veränderungen der genetischen Information zugrunde. Mithilfe moderner Techniken der Hochdurchsatz-Sequenzierung konnten die Erbgutveränderungen, die in den verschiedenen Krebsarten auftreten, größtenteils identifiziert werden. „Teilweise finden wir in einem individuellen Tumor eines Patienten hundert verschiedene Mutationen. Die Herausforderung für uns ist dann, aus dieser Vielfalt diejenigen Mutationen herauszufiltern, die essentiell für das Tumorwachstum sind", erklärt Darjus Tschaharganeh, der eine am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg angesiedelte Helmholtz Junior-Gruppe leitet.

Mit seinem Team hat Tschaharganeh es sich zur Aufgabe gemacht, die sogenannten „Driver"-Mutationen, die das Tumorwachstum antreiben, von den „Passenger"-Mutationen, die darauf keinen Einfluss haben, zu unterscheiden. Die Unterscheidung ist insbesondere wichtig, da therapeutische Interventionen möglichst gegen die „Driver"-Mutationen gerichtet werden sollen.

Für ihre Untersuchungen führen die Wissenschaftler gezielt Mutationen herbei und beobachten die Auswirkungen auf die Zellen. Insbesondere interessieren sie sich dafür, welche funktionellen Auswirkungen die Kombination mehrerer Mutationen in einer Zelle hat.

Erbgutveränderungen lassen sich typischerweise in zwei Gruppen unterteilen: Die eine Form inaktiviert Gene, die andere Art dagegen verstärkt die Aktivierung einer Erbanlage. „Wir haben leider schnell festgestellt, dass es mit den gängigen genetischen Methoden nicht einfach ist, solche Untersuchungen durchzuführen: Entweder ermöglichen die Verfahren die Inaktivierung oder aber die Aktivierung eines Gens. Sie können aber nicht gleichzeitig ein Gen aktivieren und ein anderes inaktivieren. Aber genau dieses Muster sehen wir in Tumoren", erklärt Marco Breinig, der Erstautor der Studie.

Die Forscher hatten daher die Idee, sich die Genschere CRISPR-Cas zunutze zu machen und entsprechend umzubauen. Dazu fusionierten sie das Protein Cas12a – den „Scheren"-Teil von CRISPR-Cas – mit einem Proteinkomplex (VPR), der das Ablesen von Genen verstärken kann. Das daraus resultierende Fusionsprotein, Cas12a-VPR, funktioniert nun nicht nur als Genschere, sondern verstärkt zusätzlich auch die Expression von Genen.

„Wir konnten mit dem neuen System Gene aktivieren und gleichzeitig andere Erbanlagen inaktivieren, in Zellen von Menschen und von Mäusen. Damit haben wir die Situation imitiert, wie wir sie in Tumorzellen vorfinden", beschreibt Anabel Schweitzer, Ko-Autorin der Arbeit. „So haben wir endlich die Möglichkeit, die Wechselwirkung mutierter Gene bei der Entstehung von Krebs und auch von anderen Krankheiten untersuchen zu können", erklärt Tschaharganeh.

Marco Breinig, Anabel Y. Schweitzer, Anna M. Herianto, Steffie Revia, Lisa Schaefer, Lena Wendler, Ana Cobos Galvez, Darjus F. Tschaharganeh: Multiplexed orthogonal genome editing and transcriptional activation by Cas12a
Nature Methods 2018, DOI: 10.1038/s41592-018-0262-1

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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