Mit System gegen Krebs

Bei der intensiven molekularen Analyse von Krebserkrankungen haben Wissenschaftler weltweit in den letzten Jahren Hunderte von krebstypischen Erbgutveränderungen neu identifiziert. Die große Herausforderung besteht nun darin zu unterscheiden, welche dieser Mutationen tatsächlich dafür verantwortlich sind, dass Krebs entsteht und wie die Krankheit verläuft, und welche nur eine „Begleiterscheinung“ ohne funktionelle Relevanz darstellen. Noch komplizierter wird diese Beurteilung, weil sich die veränderten Gene vielfach untereinander beeinflussen.

„Um aus den in der Genomanalyse gesammelten Ergebnissen neue zielgerichtete Therapien entwickeln zu können, müssen wir die Bedeutung der Genmutationen und deren kompliziertes Netzwerk entschlüsseln“, sagt Claudia Scholl vom Deutschen Krebsforschungszentrum. Sie ist eine der Organisatorinnen der Tagung „Cancer Systems Genetics“, die vom 19. bis zum 21. Mai im DKFZ stattfindet. Experten aus aller Welt tauschen sich darüber aus, wie diese Fragen mit den Methoden der Systembiologie gelöst werden können. So wollen Wissenschaftler beispielsweise das Verhalten komplexer biologischer Systeme als Gesamtheit verstehen, um vorherzusagen, wie sich Genmutationen auf das System auswirken.

Ein besonderes Interesse der Systemgenetiker gilt dem Einsatz von Hochdurchsatzverfahren, mit denen sie große Mengen an Genen gezielt verändern und deren Auswirkungen automatisiert erfassen können. So berichtet William Hahn vom Dana-Farber-Krebszentrum in Boston in einem der beiden Hauptvorträge, wie er mithilfe von funktionellen Hochdurchsatz RNA-Interferenz und CRISPR/Cas9-Screens genomweit Gene blockiert und hierdurch spezifische Abhängigkeiten in Krebszellen identifiziert, die als Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien erprobt werden können.

Florian Heigwer vom DKFZ will die Präzisions-Genschere CRISPR/Cas9 noch anwendungsfreundlicher machen: Er entwickelte eine Software, die Wissenschaftlern dabei hilft, die für ihr Vorhaben benötigten „Führungs-RNAs“ auszuwählen, die die Genschere an die entsprechenden Stellen im Erbgut lotsen. Mit der im Internet frei verfügbaren Software können die Anwender beispielsweise alle Gene ausschalten, die an einem bestimmten Signalweg beteiligt sind, und die Auswirkung dieser Verluste auf die Lebensfähigkeit der Zellen prüfen.

Neben Weiterentwicklungen der Hochdurchsatz-Verfahren drehen sich die Kongressbeiträge vor allem um systembiologische Analysen bei einzelnen Krebsarten. So untersucht Marc Raab vom DKFZ, warum das multiple Myelom kaum auf Medikamente reagiert, die einen Zellsignalweg blockieren, der bei dieser Krebsart durch DNA-Mutationen oft überaktiv ist. Er wies nach, dass es nicht ausreicht, nur die Veränderungen in den entsprechenden Genen festzustellen. Vielmehr muss auch auf der Ebene der Proteine nachgewiesen werden, dass das Tumorwachstum tatsächlich durch den überaktiven Signalweg angefeuert wird.

Fortgeschrittene Weichteilsarkome sind schwierig zu behandeln. Priya Chudasama vom NCT untersucht, ob diese Tumoren möglicherweise auf Blockade des Rezeptors FGFR1 ansprechen, der auch bei vielen anderen Krebsarten überaktiv ist. Auf der Basis einer Vielzahl von Analysedaten ermittelte die Forscherin, bei welchem Prozentsatz der Weichteiltumoren FGFR1 überaktiv oder genetisch verändert ist und ob dies mit einem Ansprechen auf hemmende Medikamente im Zusammenhang steht. So fand sie heraus, dass spezifische Inhibitoren dieses Rezeptors das Krebswachstum umso besser bremsen, je mehr FGFR1 die Tumorzellen produzieren.

Als bester eingereichter Kongressbeitrag wurde das Projekt von Colm J. Ryan von der Universität Dublin ausgewählt. Er beschäftigt sich mit dem Phänomen, dass Krebszellen durch Mutationen in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen häufig von der Aktivität bestimmter anderer Gene abhängig sind („synthetisch letale Interaktionen“). Diese Wechselwirkungen machen sich Mediziner zunutze: Indem sie das andere Gen ausschalten, lässt sich das Krebswachstum in manchen Fällen aufhalten. Solche Interaktionen können mit Hilfe von funktionellen Hochdurchsatz- Screens identifiziert werden, allerdings ist die Interpretation dieser genetischen Wechselbeziehungen oft schwierig. Der irische Forscher stellt auf der Tagung eine Strategie vor, mit der er diese Frage systematisch klären kann, und präsentiert eine Datenbank, die solche gefundenen genetischen Abhängigkeiten bei Krebs zusammenfasst.

„Es wird immer wichtiger zu verstehen, dass wir Erbgutveränderungen nicht isoliert, sondern im Kontext der ganzen Zelle mit ihren vielfältigen Wechselwirkungen und Abhängigkeiten betrachten müssen“, erklärt Michael Boutros, der kommissarische Wissenschaftliche Vorstand des DKFZ und Mitorganisator der Konferenz. „DKFZ, NCT, die Universität Heidelberg und das EMBL gründen nun einen Forschungsverbund, der sich auf diese Fragen konzentrieren wird“, kündigt Boutros an. „Unser Ziel ist es, das große Potenzial all der bei der Krebsgenomanalyse generierten Daten auch tatsächlich für die Entwicklung wirksamer und nebenwirkungsarmer Krebstherapien auszuschöpfen.“

Das vollständige Programm der Konferenz „Cancer Systems Genetics“ finden Sie hier.