Super-Genverstärker offenbaren den Ursprung kindlicher Hirntumoren

Medulloblastome kommen hauptsächlich bei Kindern vor, können aber auch in jedem anderen Lebensalter auftreten. Die Erkrankung umfasst vier molekular definierte Untergruppen, die mit sehr unterschiedlichem Krankheitsverlauf einhergehen. Kinder erkranken besonders häufig an den bisher wenig verstandenen Tumoren der Gruppen 3 und 4. Die Bemühungen, bessere Therapien für diese Tumoren zu finden, scheitern unter anderem daran, dass es keine passenden Tiermodelle für die Krankheit gibt.

„Die Ursprungszelle der Gruppe 4-Medulloblastome zu kennen, würde uns dabei helfen, Modelle zu entwickeln, die die Krankheit adäquat abbilden. Sie wären ideal, um zielgerichtete Therapien gegen diese Tumoren zu entwickeln“, sagt Stefan Pfister vom Deutschen Krebsforschungszentrum. Der Molekulargenetiker und Kinderonkologe leitete die aktuelle Untersuchung zusammen mit Paul Northcott vom St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, sowie mit James Bradner vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston.

Das Forscherteam wollte herausfinden, welche fehlerhaften Entwicklungsschritte im Gehirn schließlich dazu führen, dass Medulloblastome entstehen. Mit einer besonderen Technik untersuchten sie diejenigen Bereiche des Tumorerbguts, an die steuernde Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren, andocken können und dadurch die Aktivität anderer Gene oder ganzer Erbgutabschnitte regulieren. Diese als Enhancer bezeichneten Andockstellen wirken als genetische Verstärker. Gruppen von Enhancern, die Gene für einen in einer bestimmten Zelle besonders entscheidenden Transkriptionsfaktor kontrollieren, bezeichnet man als „Super-Enhancer“. Sie bestimmen die molekulare Identität einer Zelle.

In Gewebeproben von insgesamt 28 Medulloblastomen identifizierte das Team über 3000 Super-Enhancer, deren Aktivitätsmuster sich innerhalb der vier verschiedenen Medulloblastom-Gruppen unterschied. Die entdeckten Super-Enhancer aktivieren zahlreiche Krebsgene, die bekanntermaßen bei Medulloblastomen eine Rolle spielen wie etwa MYC, SMO, OTX2 oder ALK.

Mit der Kenntnis der Super-Enhancer, die das Genexpressionsprogramm der einzelnen Medulloblastom-Gruppen kontrollieren, konnten die Wissenschaftler auf die dazugehörigen Transkriptionsfaktoren rückschließen. Mit Computerhilfe gelang es, für jede einzelne der vier Tumor-Gruppen das entsprechende Transkriptionsfaktor-Netzwerk zu rekonstruieren, das zusammengenommen die zelltypische Genaktivität orchestriert.

Mit diesem Ansatz konnten die Forscher beispielsweise den Transkriptionsfaktor Lmx1A als obersten Gen-Regulator bei Medulloblastomen der Gruppe 4 identifizierten. Das Protein spielt während der Embryonalentwicklung eine Rolle, es ist zeitlich und räumlich assoziiert mit Beginn der Entstehung des Kleinhirns, das für die Bewegungskoordination verantwortlich ist. Mäuse, deren Lmx1A experimentell ausgeschaltet war, entwickelten tatsächlich entsprechende Defekte in diesem Hirnbereich. Die Wissenschaftler gehen daher davon aus, dass die ersten Veränderungen der Ursprungszellen von Gruppe 4-Medulloblastomen tatsächlich während dieser Phase der Hirnentwicklung entstehen.

„Durch unseren Forschungsansatz konnten wir in den einzelnen Tumoren bisher unbekannte molekulare Regelkreise erkennen, die unsere bisherigen Genexpressionsstudien oder Mutationsanalysen nicht offenbart haben“, sagt Stefan Pfister. „Die Ergebnisse zeigen uns neue Behandlungsperspektiven auf, vor allem für die Typ 3 und 4-Medulloblastome, bei denen wir bislang oft keine befriedigenden Behandlungsergebnisse erzielen können.

So haben die Forscher beispielsweise bei Gruppe 3-Medulloblastomen, die derzeit die ungünstigste Prognose aufweisen, Enhancer identifiziert, die den TGF-beta-Signalweg aktivieren. Diese molekularen Signale steuern das Zellwachstum, den Zelltod und andere  Funktionen, die bei Krebs häufig fehlreguliert sind. Wirkstoffe, die diesen Signalweg blockieren existieren bereits und können nun gezielt getestet werden.

Die beiden Erstautoren der aktuellen Arbeit sind Charles Lin vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Serap Erkek vom DKFZ und vom European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg.In Deutschland wurde die Arbeit von der Deutschen Krebshilfe und vom Ministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Charles Y. Lin, Serap Erkek, Yiai Tong, Linlin Yin, Alexander J. Federation, Marc Zapatka, Parthiv Haldipur, Daisuke Kawauchi, Thomas Risch, Hans-Jörg Warnatz, Barbara C. Worst, Bensheng Ju, Brent A. Orr, Rhamy Zeid, Donald R. Polaski, Maia Segura-Wang, Sebastian M. Waszak, David T.W. Jones, Marcel Kool, Volker Hovestadt, Ivo Buchhalter, Laura Sieber, Pascal Johann, Lukas Chavez, Stefan Gröschel, Marina Ryzhova, Andrey Korshunov, Wenbiao Chen, Victor V. Chizhikov, Kathleen J. Millen, Vyacheslav Amstislavskiy, Hans Lehrach, Marie- Laure Yaspo, Roland Eils, Peter Lichter, Jan O. Korbel, Stefan M. Pfister, James E. Bradner und Paul A. Northcott: Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins.

Nature 2016, DOI: 10.1038/nature16546