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Überraschendes Signal steuert männliche Fruchtbarkeit

Nr. 54 | 20.11.2015 | von Koh

Spermienzellen reifen bei ihrer Passage durch den Nebenhoden aus und erlangen erst dabei die Fähigkeit, Eizellen zu befruchten. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und dem Institut für Molekulare Biologie in Mainz entdeckten nun, dass Signalmoleküle der Wnt-Familie diesen Reifungsprozess koordinieren. Das überraschende daran: Der für die Embryonalentwicklung und die Entstehung von Krankheiten extrem bedeutende Wnt-Signalweg wirkt auf die Spermatozoen anders als bisher bekannt. Die Arbeit ist nun in der Zeitschrift „Cell“ erschienen.

Ein Spermium des Menschen: Der aktive Wnt-Rezeptor ist grün gefärbt, der Zellkern blau.
© Stefan Koch, DKFZ

Signalmoleküle der Wnt-Familie sind in der Biologie allgegenwärtig: Vom Nesseltier über Insekten bis hin zum Menschen formen sie die Grundlagen der Gestalt aller Organismen: Ohne Wnt hätte unser Körper kein oben und unten, kein vorne und hinten. Wnt steuert darüber hinaus zahlreiche weitere Entwicklungsprozesse des Körpers. Überaktive Wnt-Signale dagegen fördern die Krebsentstehung.

Wnt bindet an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und übt seine „klassischen“ Funktionen über eine äußerst komplexe Kaskade von Proteinwechselwirkungen  im Zellinneren aus. Am Ende dieses innerzellulären Signalwegs werden im Zellkern bestimmte Gene abgelesen – das bekannte Wnt-Signal fördert die Transkription.

„Wir haben uns immer gefragt, ob Wnt auch Funktionen im Körper steuern kann, ohne dass Gene aktiviert und abgelesen werden“, sagt Christof Niehrs, der eine Forschungsabteilung im Deutschen Krebsforschungszentrum und gleichzeitig das von der Boehringer Ingelheim Stiftung geförderte Institut für Molekulare Biologie in Mainz leitet.

Niehrs und Mitarbeiter hatten kürzlich erste Hinweise darauf gefunden, dass der Wnt-Signalweg – unabhängig von seinem Einfluss auf die Transkription – Proteine vor dem Abbau schützt. Dadurch können Zellen an Größe zulegen und sich auf die Zellteilung vorbereiten. Allerdings; so schränkten die Forscher ein, ist eine Transkriptions-unabhängige Funktion von Wnt extrem schwierig sicher zu beweisen: Zu stark und vielfältig ist der Einfluss des Signalmoleküls auf die Genaktivität.

So entdeckten die Wissenschaftler männliche Samenzellen als ideales Studienobjekt für diese Fragestellung: Spermien fehlen die biologischen Voraussetzungen für die Transkription, in den Samenzellen werden keinerlei Gene abgelesen. Sollte Wnt tatsächlich eine Wirkung auf die männlichen Geschlechtszellen haben, so müsste diese auf andere Weise zustande kommen.

Spermien reifen bei ihrer Passage durch den Nebenhoden – erst dort erlangen sie ihre Beweglichkeit und werden befruchtungsfähig. Einen der geheimnisvollen Faktoren hinter diesem Reifungsprozess konnten Stefan Koch und Sergio Acebron aus Niehrs‘ Gruppe nun an Mäusen identifizieren.

Von Zellen des Nebenhodens abgegebenes Wnt sorgt für die essentielle Beweglichkeit und für entscheidende Änderungen der Proteineigenschaften in den Samenzellen. Dabei verläuft das Wnt-Signal im Inneren der Spermien über die üblichen, bekannten „Schaltstationen“ – beeinflusst am Ende aber andere Zielmoleküle. Männliche Mäuse, denen ein neu entdeckter wichtiger Aktivator des klassischen Wnt-Signalwegs fehlt, sind steril, ihre Spermien missgebildet und unbeweglich.

„Mit dem Ergebnissen konnten wir wissenschaftlich zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen“, sagt Christof Niehrs. „Erstens haben wir einwandfrei belegt, dass der klassische Wnt-Signalweg Körperfunktionen steuert, ohne dazu die Transkription anzukurbeln. Und wir kennen nun den entscheidenden Faktor, der das Reifungsprogramm der Spermien koordiniert.“

Stefan Koch freut sich besonders, dass seine Forschungsergebnisse nun – beinahe unvermutet – auch medizinisch relevant werden könnten: „Wnt hat offensichtlich einen erheblichen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit. Wirkstoffe, die den Wnt-Signalweg blockieren oder aktivieren, werden teilweise bereits in klinischen Studien für andere Zulassungen geprüft. Sie könnten möglichweise auch bei Fruchtbarkeitsstörungen oder aber bei der Verhütung wirksam sein.“

Stefan Koch, Sergio P. Acebron, Jessica Herbst, Gencay Hatiboglu, and Christof Niehrs: Post-transcriptional Wnt signaling governs epididymal sperm maturation.
CELL 2015, DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.029

Ein Bild zur Pressemitteilung steht im Internet zur Verfügung unter:
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/bilder/hu_Spermium_wnt-Rezeptor.jpg

BU: Eine Spermium des Menschen: Der aktive Wnt-Rezeptor ist grün gefärbt, der Zellkern blau. Quelle: Stefan Koch, DKFZ

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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