Aspirin hemmt krebsfördernden Stoffwechselweg
Seit langem ist bekannt, das der Wirkstoff Acetylsalicylsäure („Aspirin“) Krebs vorbeugen kann. Doch ist nicht geklärt, über welche zellulären Prozesse das Medikament verhindert, dass Krebs entsteht. Ein Team von Wissenschaftlern vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg, vom Deutschen Krebsforschungszentrum und von den US-amerikanischen Krebsforschungszentren in Salt Lake City und in Seattle ging dieser Frage nun mit einer detaillierten Stoffwechsel-Analyse nach. Dabei entdeckten die Forscher, dass Aspirin die Blutkonzentration eines krebsfördernden Stoffwechselprodukts senkt.
Acetylsalicylsäure, der Wirkstoff aus dem Medikamenten-Klassiker Aspirin, nachgebaut mit dem Molekül-Baukasten. Bild: Wikimedia Commons
Bereits mehrere große Studien haben belegt, dass Acetylsalicylsäure (ASS) das Darmkrebs-Risiko senkt, möglicherweise auch das Risiko für andere Krebserkrankungen. Allerdings verursacht das bekannte Medikament auch Nebenwirkungen, darunter teilweise schwere Blutungen im Magen-Darm-Trakt. Bevor ASS auf breiter Basis zur Krebsprävention empfohlen werden kann, wollen Wissenschaftler daher verstehen, auf welche Weise es verhindert, dass Krebs entsteht.
„Wenn wir den Wirkmechanismus kennen, hilft uns das möglicherweise dabei, ASS gezielt denjenigen Menschen zu verordnen, denen es am meisten nutzt und die das geringste Risiko haben, schwere Nebenwirkungen zu entwickeln“, sagt Studienleiterin Cornelia Ulrich vom Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City, USA. Die Forscherin hat bis vor kurzem die Abteilung Krebsprävention am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg geleitet.
Für ihre soeben erschienene Studie nutzten die Wissenschaftler um Ulrich eine neue Technik, das so genannte „Metaboliten-Profiling“. Damit stießen sie auf einen biochemischen Prozess, von dem bislang nicht bekannt war, dass er durch ASS reguliert wird. Messbares Kennzeichen für diese neu entdeckte ASS-Wirkung war, dass die Konzentration des Stoffwechselprodukts 2-Hydroxyglutarat im Blut der Probanden sank. Auch in zwei Darmkrebs-Zelllinien ließ sich der Effekt beobachten. 2-Hydroxyglutarat gilt als Krebstreiber, denn bei bestimmten Leukämien und Hirntumoren wurden erhöhte Konzentrationen der Substanz gefunden. Zahlreiche Forschergruppen untersuchen derzeit, wie 2-Hydroxyglutarat die Krebsentstehung antreibt.
„Dass wir bei der Untersuchung direkt auf einen krebsrelevanten Stoffwechselweg gestoßen sind, bestätigt unsere Erwartung an das Potential von ASS in der Krebsprävention”, sagt David Liesenfeld vom NCT, der Erstautor der aktuellen Arbeit.
Zunächst hatten die Forscher die Stoffwechselprofile von 40 Probanden, die über 60 Tage hinweg ASS eingenommen hatten, gründlich analysiert. Die Untersuchung umfasste über 360 Stoffwechselprodukte und kleine Moleküle wie Zucker, Aminosäuren oder Vitamine. „Wir haben damit fast alle bekannten Stoffwechselprozesse abgedeckt“, erklärt Cornelia Ulrich.
Auf diese Weise fand das Team heraus, dass die 2-Hydroxyglutarat-Konzentration während der ASS-Einnahme im Durchschnitt um 12 Prozent sank. Im Anschluss daran konnten sie das Ergebnis an Darmkrebs-Zelllinien in der Kulturschale bestätigen. Hier senkte ASS die 2-Hydroxyglutarat-Konzentration sogar um 34 Prozent. Bei weiteren Untersuchungen stellte sich heraus, dass ASS das Enzym HOT (Hydroxyacidic-oxoacid Transhydrogenase) hemmt, das seinerseits die Produktion von 2-Hydroxyglutarat anregt.
Bei vorangegangenen Untersuchungen der krebspräventiven Wirkung von ASS hatten sich Wissenschaftler meist auf die gerinnungs- und die entzündungshemmende Wirkung des Medikaments konzentriert. „Unsere Ergebnisse sind ein Hinweis darauf, dass der krebsvorbeugende Effekt auch andere Mechanismen mit einschließen kann, insbesondere bei niedriger Dosierung”, so David Liesenfeld. „Wir haben in unserer Arbeit gezeigt, dass auch die Reduktion von 2-Hydroxyglutarat ein Grund für die präventive Wirkung sein könnte.“
In weiteren Untersuchungen wollen die Forscher nun klären, ob die im Blut und in der Zellkultur beobachtete Reduktion von 2-Hydroxyglutarat bei ASS-Einnahme auch im Darmkrebs-Gewebe nachweisbar ist.
Die Arbeit wurde vom National Institute of Health, von der Huntsman Cancer Foundation und vom Deutschen Krebsforschungszentrum finanziert.
David B. Liesenfeld, Akke Botma, Nina Habermann, Reka Toth, Christoph Weigel, Odilia Popanda, Karel D. Klika, John D. Potter, Johanna W. Lampe, and Cornelia M. Ulrich
Aspirin Reduces Plasma Concentrations of the Q2 Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate: Results of a Randomized, Double-Blind, Crossover Trial.
Cancer Epidemiology, Biomarkers &Prevention 2015, DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0697
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