Entzündungen als Brutstätte von Leberkrebs entdeckt

Wirkstoffe gegen die wachstumsfördernden Proteine drosselten bei Mäusen die Krebsentstehung. Anhand einer spezifischen Gen-Signatur können die Forscher Personen mit einem hohen Risiko für Leberkrebs identifizieren. Die Ergebnisse sind nun in der Zeitschrift Nature Immunology erschienen.

Bei Rheuma und Multipler Sklerose, bei Hepatitis C und Tuberkulose, auch bei Brust- und Darmkrebs treten sie auf: In den erkrankten Organen und Geweben bilden sich kleine Strukturen aus Zellen des Immunsystems, die in ihrem Aufbau und der Zellzusammensetzung an Lymphknoten erinnern.

Wie und warum diese „Pseudo-Lymphknoten“ (ektope lymphoide Strukturen, kurz ELS) genau entstehen, wussten Wissenschaftler bislang nicht. Bei Darm-, Brust- und Lungenkrebs ist ihr Vorhandensein mit einem günstigeren Verlauf assoziiert. Dass dies für Leberkrebs nicht gilt, zeigte nun Mathias Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Forschern von der Hebrew University in Jerusalem sowie mit weiteren Kollegen aus Deutschland, der Schweiz und den USA.

Leberkrebs ist die zweithäufigste Krebstodesursache weltweit. Meist entsteht die Erkrankung als Folge einer chronischen Leberentzündung, die sich entweder aus einer Virushepatitis entwickelt oder aus einer entzündlichen Fettleber. „Pseudo-Lymphknoten“ sind ein charakteristisches Merkmal der chronischen Leberentzündung.

Heikenwälder und Kollegen zählten die Pseudo-Lymphknoten im krebsfreien Lebergewebe von 82 Leberkrebs-Patienten und erkannten: Je mehr dieser Immunstrukturen eine Leber enthält, desto höher das Risiko, dass der Krebs nach Behandlung zurückkehrt.

Als Ursachen für die Entstehung der Pseudo-Lymphknoten kamen die Forscher einem notorischen Wachstumstreiber von Immunzellen und Entzündungsreaktionen auf die Spur, dem Zellkern-Protein NF kappa B. Mäuse, in deren Lebern die NF kappa B-Signale dauerhaft aktiv waren, entwickelten bald schon große Mengen von Pseudo-Lymphknoten in der Leber. Spätestens im Alter von 20 Monaten erkrankten diese Tiere ausnahmslos an Leberkrebs.

Bei den Jungtieren dagegen fanden die Forscher Krebsvorläuferzellen ausschließlich innerhalb der Pseudo-Lymphknoten, nicht aber im Lebergewebe selbst. Erst nach einer gewissen Zeit wanderten die fortgeschrittenen Krebszellen aus den ELS aus, teilweise noch monatelang. Auch in Leber-Gewebeproben von Leberkrebs-Patienten fanden die Forscher Krebs-Vorläuferzellen im Inneren der Immunstrukturen.

ELS sind aus einer Vielfalt von Zellen des angeborenen (Makrophagen, dendritische Zellen) sowie des erworbenen Immunsystems (T- und B-Zellen) aufgebaut und enthalten sogar Blutgefäße, über die Immunzellen einwandern können. Mäuse, die keine T- und B-Zellen bilden können, produzieren trotz dauerhaft aktivierten NF-kappa B-Signals keine Pseudo-Lymphknoten und erkranken kaum an Leberkrebs.

Treibstoff-Entzug verlangsamt Krebswachstum

Warum sind die ELS eine so günstige Brutstätte für Leberkrebs? Die Wissenschaftler fanden in den Pseudo-Lymphknoten hohe Konzentrationen an Signalmolekülen des Immunsystems, insbesondere die so genannten Lymphotoxine. Im frühen Stadium der Krebsentstehung produzieren ausschließlich die Immunzellen des ELS diese krebsfördernden Proteine.

„Die Leberkrebs-Vorläuferzellen in den ELS sind förmlich süchtig nach den Lympotoxinen. Irgendwann sind sie in der Lage, sich diesen „Treibstoff“ selbst zu produzieren. Erst dann fangen die an, aus den ELS auszuwandern und sich im Lebergewebe zu vermehren. Das konnten wir in Gewebeuntersuchungen nachweisen“, sagt Mathias Heikenwälder. Der Wissenschaftler, der seit kurzem eine Abteilung am DKFZ aufbaut, hat zuvor am Helmholtz-Zentrum München geforscht.

Die Wissenschaftler behandelten die Mäuse mit einem Wirkstoff, der die Lymphotoxine blockiert, und entzogen den Krebs-Vorläufern damit ihren Treibstoff. Tatsächlich entwickelten die Tiere daraufhin weniger Tumoren. Das funktionierte aber nur, wenn der Wirkstoff rechtzeitig verabreicht wurde, solange die Krebsvorläufer ausschließlich auf die von den ELS produzierten Lymphotoxine angewiesen waren. Sobald sie sich ihren Treibstoff selbst produzieren, wirkte die Therapie nicht mehr.

„Wir kennen nun das Muster der Genaktivität, das zur übermäßigen Aktivierung von NF kappa B führt und damit dazu beiträgt, dass Pseudo-Lymphknoten entstehen und dass sich gesunde Leberzellen in Tumorvorläuferzellen verwandeln. Anhand dieser „Gen-Signatur“ können wir abschätzen, welcher Patient mit einer chronischen Leberentzündung ein hohes Risiko hat, an Leberkrebs zu erkranken“, sagt Mathias Heikenwälder. Diese Gen-Signatur soll zunächst an weiteren Patientengruppen auf ihre klinische Relevanz überprüft werden. Heikenwälder und seine Kollegen wollen nun bei Risikopatienten prüfen, ob eine Blockade der wachstumstreibenden Lymphotoxine auch beim Menschen die Entstehung von Leberkrebs verhindern kann.

Shlomi Finkin, Detian Yuan, Ilan Stein, Koji Taniguchi, Achim Weber, Kristian Unger, Jeffrey L Browning, Nicolas Goossens, Shigeki Nakagawa, Ganesh Gunasekaran, Myron E Schwartz, Masahiro Kobayashi, Hiromitsu Kumada, Michael Berger, Orit Pappo, Klaus Rajewsky, Yujin Hoshida, Michael Karin, Mathias Heikenwälder, Yinon Ben-Neriah & Eli Pikarsky: Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nature Immunology 2015, DOI: 10.1038/ni.3290