Enzyklopädie der Stammzellen – weltweiter Zugriff möglich

Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) präsentieren eine umfassende Analyse des Proteoms, Transkriptoms und DNA-Methyloms von hochaufgereinigten Blutstammzellen aus dem Knochenmark der Maus. Zusätzlich untersuchten sie die direkten Nachkommen der Stammzellen, die sogenannten Vorläuferzellen. Aus den Vorläuferzellen können sich zwar noch alle Blutzellen entwickeln, sie haben allerdings die für Stammzellen charakteristische Kapazität der Selbsterneuerung bereits verloren. Der Vergleich identifizierte die Moleküle, die nur in Stammzellen, nicht aber in deren direkten Nachkommen vorhanden sind – und umgekehrt. An der Arbeit waren die Abteilungen von Andreas Trumpp, Christoph Plass und Michael Milsom am DKFZ sowie die Forschungsgruppen von Jeroen Krijgsveld und Wolfgang Huber am EMBL beteiligt.

Die Wissenschaftler charakterisierten über 6.000 Proteine, 27.000 Transkripte und 15.000 differentiell methylierte DNA-Bereiche. Sie identifizierten dadurch hunderte von bisher unbekannten molekularen Vorgängen, die mit den frühen Differenzierungsschritten von Stammzellen zu Vorläuferzellen in Zusammenhang stehen.

Wenn sich Stammzellen zu den unterschiedlichen Vorläuferzellen differenzieren, kommt es entweder zu kontinuierlichem Verlust oder Gewinn an DNA-Methylierung auf den Chromosomen. Die Änderung des Methylierungsstatus an bestimmten Stellen des Genoms steht interessanterweise im umgekehrten Zusammenhang mit der Aktivität benachbarter Gene. Diese Bereiche markieren daher potentielle regulatorische Abschnitte auf dem Erbgut wie Promotoren und Enhancer, die die Identität und Aktivität von Stammzellen kontrollieren und die jetzt genauer untersucht werden können.

Die Forscher identifizieren außerdem 493 Transkriptionsfaktoren und 682 lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs), die in Stammzellen in anderer Konzentration als in den Vorläuferzellen vorhanden sind. Unerwartet für die Autoren war, dass das alternative Spleißen anscheinend eine große Rolle für die Differenzierung von Stammzellen spielt. Dadurch entstehen Proteinvariationen, die teilweise ausschließlich von Stammzellen gebildet werden. Da bestimmte Faktoren, die das Spleißen kontrollieren, in verschiedenen Blutkrebsarten verändert sind, scheint dieser Prozess nicht nur in normalen Stammzellen, sondern auch in Leukämie-Stammzellen eine wichtige Rolle zu spielen. Die Enzyklopädie ermöglicht es nun, diese Prozesse genauer zu untersuchen.

„Die Daten sind eine Grundlage, um die Stammzellfunktionen zu verstehen. Wir wissen jetzt im Detail, wie sich Stammzellen von ihren direkten Nachkommen unterscheiden“ erklären Nina Cabezas und Daniel Klimmeck, die die Studie koordiniert haben. „In dieser Teamarbeit haben sich Experten für jede der erforderlichen Schlüsseltechnologien aus Heidelberg zusammengefunden, um gemeinsam diese „Stammzell-Enzyklopädie“ zu erstellen und nun Wissenschaftlern in aller Welt zur Verfügung zu stellen. Die Datensätze können nun genutzt werden, um die unglaubliche Potenz von normalen und die verheerende Aktivität von Leukämiestammzellen im Detail zu untersuchen“, kommentiert Studienleiter Andreas Trumpp die Arbeit.

Nina Cabezas-Wallscheid, Daniel Klimmeck, Jenny Hansson, Daniel B. Lipka, Alejandro Reyes, Qi Wang, Dieter Weichenhan, Amelie Lier, Lisa von Paleske, Simon Renders, Peer Wünsche, Petra Zeisberger, David Brocks, Lei Gu, Carl Herrmann, Simon Haas, Marieke A. G. Essers, Benedikt Brors, Roland Eils, Wolfgang Huber, Michael D. Milson, Christoph Plass, Jeroen Krijgsveld, and Andreas Trumpp: Identification of Regulatory Networks in HSCs and their Immediate Progeny Via Integrated Proteome, Transcriptome and DNA Methylome Analysis. Cell Stem Cell 2014, 10.1016/j.stem.2014.07.005