Wettstreit zwischen Zellen verhindert Krebs

Der Thymus ist ein etwa faustgroßes Organ im Bereich des Brustbeins. Er ist zentraler Bestandteil des Immunsystems, in ihm reifen die T-Lymphozyten zu aktiven Zellen des Immunsystems heran. Nur Zellen, die zwischen Fremd und Selbst unterscheiden können, dürfen den Thymus verlassen, damit sie infizierte oder entartete Zellen abtöten und gleichzeitig körpereigene Gewebe schonen.

"Normalerweise wandern regelmäßig T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark in den Thymus ein, um dort heranzureifen", sagt Prof. Dr. Hans-Reimer Rodewald, der Leiter der Abteilung Zelluläre Immunologie im Deutschen Krebsforschungszentrum. Bildet das Knochenmark zunächst regelmäßig Vorläuferzellen, dann aber nicht mehr, produziert der Thymus "aus sich selbst heraus" über mehrere Monate seine eigenen T-Zellen. Offenbar existieren im Thymus unreife Vorläuferzellen, die bei ausbleibendem Nachschub aus dem Knochenmark sich selbst erneuern und aus denen weitere T-Zellen heranreifen können. Vermutlich ist dieser Mechanismus als "Reservoir" notwendig, damit der Körper im Falle einer Schwäche des Knochenmarks nicht auf eine kontinuierliche Herstellung dieser wichtigen Abwehrzellen verzichten muss. (DKFZ PM Nr. 38/2012).

Doch mit dieser Reserve "erkauft" sich der Körper ein Krebsrisiko: Die Forscher transplantierten einen gesunden Thymus in Mäuse, die aufgrund verschiedener genetischer Veränderungen keine Lymphozyten-Vorläuferzellen im Knochenmark bilden können; auf diese Weise wurde dem Thymus der Nachschub junger Vorläuferzellen entzogen. Diese Mäuse entwickelten häufig nach einigen Monaten eine T-Zell-Leukämie. "Wir erklären uns diese Beobachtung durch den fehlenden Zell-Zell-Wettstreit", sagt Hans-Reimer Rodewald. "Offenbar ist es notwendig, dass jüngere Vorläuferzellen aus dem Knochenmark regelmäßig die älteren im Thymus ersetzen. Fehlt dieser periodische Zell-Austausch durch Wettstreit zwischen jungen und alten Zellen, reifen die älteren Vorläuferzellen zu fehlerhaften Zellen heran, die leicht zu Leukämiezellen entarten."

Dr. Vera Martins, die Erstautorin der Arbeit, untersuchte die jungen und alten Vorläuferzellen auf Unterschiede: "Wir haben einige Gene gefunden, die in den jungen bzw. alten Zellen unterschiedlich aktiv sind." Dabei entdeckten die Wissenschaftler ein Gen, dass sowohl bei den Mäusen als auch beim Menschen ein wichtiger Auslöser für Leukämien ist. "Genau dieses Gen haben die alten Vorläuferzellen besonders stark angeschaltet, wenn sie nicht durch jüngere Zellen ersetzt wurden", berichtet Vera Martins.

Doch woran merken die "alten" Vorläuferzellen, dass keine jüngeren Konkurrenten vorhanden sind? "Wir gehen davon aus, dass die Konkurrenz zwischen den Zellen über Wachstumsfaktoren gesteuert wird" sagt Vera Martins. "Offenbar nutzen die jungen Zellen die Signale effektiver als die alten Zellen und scheinen dadurch besser geschützt zu sein vor dem Zelltod durch Apoptose."

Die akuten T Zell-Leukämien (T-ALL) der Mäuse zeigten sowohl auf genetischer als auch auf zellulärer Ebene ähnliche Veränderungen wie die menschliche T-ALL, eine Krebserkrankung des Kindesalters. "Wir glauben, dass wir damit ein Modell gefunden haben, das erklärt, wie diese besonders aggressive kindliche Leukämie entstehen kann", erklärt Rodewald. "Interessanterweise gibt es Berichte in der Literatur, dass sich Monate nach einem vorrübergehenden Knochenmarkversagen unklarer Ursache beim Menschen lymphatische Leukämien entwickeln können; eine Verbindung dieser beiden Ereignisse konnte aber bisher nicht hergestellt werden".

Relevant sind diese Ergebnisse auch für eine kleine Gruppe gentherapeutisch behandelter Kinder. Diese litten an einem angeborenen Gendefekt (SCID), der bewirkte, dass sie keine T-Zellen bilden konnten. Sie waren daher dem Angriff von Viren schutzlos ausgeliefert und mussten in einem Isolierzelt leben. Nach einer Therapie mit gentherapeutisch veränderten Stammzellen waren die Kinder zwar von ihrem Immundefekt geheilt und konnten das Isolierzelt verlassen. Doch fünf dieser 20 behandelten Kinder entwickelten eine Leukämie vom T-ALL-Typ. "Wir glauben, dass diese Blutkrebserkrankungen ebenfalls mit dem fehlenden Wettstreit im Thymus zusammenhängen", sagt Hans-Reimer Rodewald. "Dafür spricht die Beobachtung, dass die veränderten Stammzellen in den Thymus einwanderten, ohne vorher das Knochenmark zu besiedeln. Daher fehlte auch bei diesen Kindern der Nachschub von jungen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark und somit auch der Wettstreit im Thymus. Dieser Zustand begünstigt das Entstehen der Leukämie."

Vera C. Martins, Katrin Busch, Dilafruz Juraeva, Carmen Blum, Carolin Ludwig, Volker Rasche, Felix Lasitschka, Sergey Mastitsky, Benedikt Brors, Thomas Hielscher, Hans Joerg Fehling und Hans-Reimer Rodewald. Cell competition is a tumor suppressor mechanism in the thymus. Nature (2014), DOI 10.1038/nature13317.