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Heimliche Freundschaft zweier Enzyme macht Apoptose möglich

Nr. 54c | 30.10.2013 | von Sok

Wenn Zellen beginnen, unkontrolliert zu wachsen, ist ein Mechanismus der größte Schutz des Körpers vor Krebs: die Apoptose. Dieser induzierte Zelltod wird unter anderem durch das Enzym HIPK2 eingeleitet. Wissenschaftler um Dr. Thomas Hofmann vom Deutschen Krebsforschungszentrum, des European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg und der Universität Triest entdeckten nun, dass HIPK2 erst durch ein zweites Enzym aktiv wird: Pin1. Diese Funktion des Enzyms Pin1 war bis dato unbekannt.

Wenn das Enzym HIPK2 (grün) aktiviert ist, stirbt die Zelle ab.
© dkfz.de

Bei der Bekämpfung von Krebszellen spielt die Apoptose eine wichtige Rolle. Wird die DNA zum Beispiel durch UV-Strahlen oder Chemotherapeutika irreparabel geschädigt, opfert sich die Zelle für das Allgemeinwohl des Organismus und begeht Selbstmord. Damit sich gesunde Zellen jedoch nicht aus Versehen selbst töten, sind komplexe Signalschaltungen notwendig, bevor der endgültige Todesschalter, der Tumorsuppressor p53, umgelegt wird. Bisher wussten die Forscher lediglich, dass das Enzym HIPK2 aktiv sein muss, um den Todesschalter zu aktivieren. Was HIPK2 selbst jedoch in Aktion brachte, lag im Dunkeln.

In ihrer Studie untersuchte das Forscherteam die Aktivität des Enzyms sowohl in isolierten Zellen als auch in Zebrafischen. Hierfür verglichen sie die Fähigkeit, die Apoptose auszulösen, von normalen HIPK2 Enzymen mit solchen, die aufgrund einer Mutation gar kein oder nur wenig Phosphat aufnehmen können. Sowohl in den Zellen als auch in den Modellorganismen waren die mutierten HIPK2 Enzyme nicht in der Lage, die Apoptose im gleichen Maße auszulösen wie ihre normalen Geschwister.

In einem weiteren Schritt testeten die Forscher, welche Rolle das Enzym Pin1 - ein Eiweiß, das die räumliche Faltung und Funktion anderer Eiweiße verändert - für die Einleitung der Apoptose spielt: Pin1 bindet an die HIPK2 Moleküle, sobald sie Phosphatgruppen gebunden haben, nicht jedoch an mutierte Varianten, die diese Phosphatgruppen nicht aufnehmen können. „Mit der Bindung von Phosphatgruppen an HIPK2 wird das Enzym aktiviert. Aber erst, wenn Pin1 an HIPK2 bindet, wird das aktivierte HIPK2 Enzym durch eine Änderung seiner räumlichen Struktur stabilisiert. Die Konzentration von HIPK2 in der Zelle steigt und der Zelltod kann eingeleitet werden“, erklärt Hofmann.

Bisher kannte man das Pin1 nur in seiner Rolle bei der Zellteilung: das Enzym gilt allgemein als wichtiges Puzzleteilchen, das zum unkontrollierten Wachstum von Krebszellen beiträgt. Erste Studien zu Pin1 Inhibitoren laufen deshalb bereits, für die nahe Zukunft sind Kombinationstherapien aus Chemotherapie und Pin1 Inhibitoren im Gespräch. Die neuen Studienergebnisse aus Heidelberg stellen diese Kombinationstherapien jedoch in Frage. „Wir gehen davon aus, dass die gleichzeitige Gabe von Pin1 Inhibitoren und Chemotherapie eher kontraproduktiv wäre: Wird Pin1 gehemmt, kann es HIPK2 nicht mehr stabilisieren. Die Apoptose wird nicht mehr ausgelöst, die Chemotherapie kann nicht mehr wirken“, warnt Thomas Hofmann.

Um ihre Studie durchführen zu können, haben die Forscher einen neuen Antikörper entwickelt, der an die Phosphatgruppen der HIPK2 Enzyme bindet. Dadurch zeigt er an, ob, wo und wann in einer Zelle HIPK2 Enzyme aktiv sind. Dieser Antikörper dürfte auf lange Sicht nicht nur für die Forschung von Nutzen sein. „Die Entwicklung des phospho-HIPK2-Antikörpers erlaubt uns, zu untersuchen, wo HIPK2 in der Zelle aktiv ist. Damit haben wir nun auch ein molekulares Werkzeug zur Hand, mit dem wir das Ansprechverhalten von Tumorzellen auf bestimmte Therapieformen vorhersagen können“, hofft Studienleiter Hofmann. Um das zu prüfen und die Forschungsergebnisse weiter zu vertiefen, wollen die Forscher ihre Ergebnisse nun an Tumormaterial von Patienten überprüfen.

Veröffentlichung:
Nadja Bitomsky, Elisa Conrad, Christian Moritz, Tilman Polonio-Vallon, Dirk Sombroek, Kathrin Schultheiss, Carolina Glas, Vera Greiner, Christoph Herbel, Fiamma Mantovani, Giannino del Sal, Francesca Peri und Thomas G. Hofmann: Autophosphorylation and Pin1 binding coordinate DNA damage-induced HIPK2 activation and cell death. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2013. Doi:10.1073/pnas.1310001110

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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