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Wie verklumpte Eiweiße wieder in ihre ursprüngliche Form finden

Nr. 58c | 21.11.2012 | von Sel

Wer ein Ei kocht, kennt den Vorgang: Das zunächst flüssige und durchsichtige Eiweiß wird hart und opak. Heidelberger Wissenschaftler vom Zentrum für Molekulare Biologie Heidelberg und vom Deutschen Krebsforschungszentrum haben nun ein Reparatursystem entdeckt und entschlüsselt, mit dem Zellen diese Verklumpung von Eiweißmolekülen wieder rückgängig machen können. An der Arbeit beteiligt waren auch Experten des Heidelberger Instituts für Theoretische Studien HITS. Ihre Forschungsergebnisse haben die Wissenschaftler in zwei zeitgleich erscheinenden Arbeiten in der Fachzeitschrift „Nature Structural and Molecular Biology“ veröffentlicht.

Mechanismus der Proteinaggregatauflösung durch Hsp70/Hsp100 Kooperation. Das ringförmige Hsp100 liegt in zwei Strukturzuständen vor, einem inaktiven und einem aktivierten Zustand. Ein molekularer Schalthebel hält das Hsp100-Chaperon im inaktiven Zustand. Durch Interaktion mit Hsp70 wird die Stellung des Schalters verändert und das Hsp100-Chaperon aktiviert. In diesem Zustand kann es Proteinstränge aus dem Aggregat herausziehen. Die Aktvierung von Hsp100 ist nicht von Dauer, so dass das Chaperon nach der Aggregatauflösung wieder in den inaktiven Zustand zurückfällt.
© ZMBH

Proteine oder Eiweißmoleküle bestehen aus langen Ketten aufeinanderfolgender Aminosäuren. Um ihre oft lebenswichtigen Funktionen ausüben zu können, muss jede Aminosäurekette eine bestimmte dreidimensionale Struktur einnehmen, sie muss sich falten. Ändern sich die Wachstumsbedingungen, steigt zum Beispiel die Umgebungstemperatur, kann es passieren, dass die Proteine ihre Struktur verlieren und sich entfalten. Dabei besteht die Gefahr, dass die entfalteten Proteinketten miteinander verklumpen. „Diese verklumpten Proteine können ihre Aufgabe natürlich nicht mehr erfüllen", erklärt Prof. Dr. Bernd Bukau, der eine Brückenabteilung zwischen dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) leitet. „Dieser Funktionsverlust kann zum Zelltod führen, etwa bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson oder auch bei Alterungsvorgängen.“

Eine Verklumpung muss jedoch nicht unbedingt den Endpunkt im Lebenszyklus eines Proteins darstellen. „Zellen besitzen Reparatursysteme, sogenannte molekulare Chaperone, die sogar verklumpte Proteine auflösen und zurückfalten können“, erläutert Privatdozent Dr. Axel Mogk, der ebenfalls dem ZMBH und dem DKFZ angehört. Die „Reparatur“ wird von einem Team von zwei Chaperonen – der französische Ausdruck für „Anstandsdame“ – mit den Bezeichnungen Hsp70 und Hsp100 durchgeführt. Die Heidelberger Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass das HSP 70 über einen eingebauten molekularen Schalter die Aktivität des Hsp100-Chaperons regelt.

Dieser Schalter steht zunächst auf „aus“, das heißt, er drosselt den Energieverbrauch und damit die Aktivität des Hsp100-Chaperons. Sobald der Team-Partner, das Hsp70-Protein, ein verklumptes Protein entdeckt hat, stellt es den Schalter auf „an“ und aktiviert damit das Hsp100 direkt vor Ort. In diesem Zustand springt der „Motor“ des ringförmigen Hsp100-Proteins an und kann einzelne Aminosäureketten aus dem Proteinaggregat herausziehen. Das herausgelöste, entfaltete Protein hat danach wieder die Chance, seine ursprüngliche Gestalt einzunehmen und damit auch seine Funktion wieder auszuüben. Darüber hinaus konnten die Heidelberger Wissenschaftler zeigen, dass der eingebaute Schalter von essentieller Bedeutung für dieses komplizierte Reparatursystem ist, da dessen Verlust in dauerhaft aktiven Hsp100-Varianten zum Zelltod führt.

Die Forschungsarbeiten sind Teil der DKFZ-ZMBH-Allianz, der strategischen Zusammenarbeit des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg. Am Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) werden neue theoretische Ansätze zur Interpretation der rasch wachsenden Menge experimenteller Daten entwickelt.

Originalveröffentlichungen:

F. Seyffer, E. Kummer, Y. Oguchi, J. Winkler, M. Kumar, R. Zahn, V. Sourjik, B. Bukau & A. Mogk: Hsp70 proteins bind Hsp100 regulatory M domains to activate AAA+ disaggregase at aggregate surfaces, Nature Structural & Molecular Biology, 18 November 2012, doi: 10.1038/nsmb.2442

Y. Oguchi, E. Kummer, F. Seyffer, M. Berynskyy, B. Anstett, R. Zahn, R.C. Wade, A. Mogk & B. Bukau: A tightly regulated molecular toggle controls AAA+ disaggregase, Nature Structural & Molecular Biology, 18 November 2012, doi: 10.1038/nsmb.2441

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs. Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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