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Forschungsgruppe Pharmakologie

Inhaltsübersicht

Die Projekte der Gruppe sind in zwei Forschungsbereichen angesiedelt; Toxikologie und "Drug Development". Die Methoden, die in den toxikologischen Projekten erarbeitet wurden und die jahrelange Arbeit auf dem Gebiet des Metabolismus von Fremdstoffen, führten zur Entwicklung von neuen Krebstherapeutika. Heute werden beide Projekte nebeneinander bearbeitet.

Toxikologie

Viele Umweltschadstoffe, aber auch Pflanzeninhaltsstoffe sind von der "International Agency for Research on Cancer (IARC)" als für den Menschen krebserregend eingestuft worden. Die meisten dieser Stoffe werden erst durch die Verstoffwechslung im Körper zu genotoxischen ultimalen Karzinogenen aktiviert. Letztere reagieren mit der DNA und lösen Genmutationen aus. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass solche Mutationen die Voraussetzungen einer Tumorentstehung sind. Deshalb hat die Gruppe in einer langjährigen Kooperation mit Prof. Marie Stiborová, Universität Prag, die Relevanz einer metabolischen Aktivierung solcher Substanzen für die Krebsentstehung beim Menschen untersucht. Die aktivierenden und entgiftenden Stoffwechselwege von vier Klassen von mutagenen und/oder karzinogenen aromatischen Kohlenwasserstoffen wurden untersucht. Diese Stoffe kommen in der menschlichen Umgebung entweder als Pigment (Sudan I), als Schadstoff (o-Anisidin), als krebserregender (Aristolochiasäure) oder therapeutischer (Ellipticin) Pflanzeninhaltsstoff vor. Zu einem erheblichen Teil wurden im Rahmen dieser Kooperation diejenigen biochemischen Stoffwechselwege identifiziert, die für die Bildung von DNA-Addukten in humanen und murinen Organen relevant sind. Ebenso analysierten die Forscher das Gleichgewicht zwischen löslichen und an die Zellmembran gebundenen zellulären Enzymen in der Giftung und Entgiftung dieser Kohlenwasserstoffe, um deren Organotropie (Zielorte der Krebsentstehung) zu erklären (siehe [1-6]). Die Arbeiten haben zur Klärung der toxischen Auswirkungen dieser Substanzen auf verschiedene Organismen beigetragen. Durch sie wurden auch die am besten geeigneten Modelle definiert, die eine Risikoabschätzung für den Menschen ermöglichen.

Drug development

Seit ungefähr 10 Jahren beschäftigt sich die Gruppe außerdem mit der Entwicklung von Albumin-gebundenen Therapeutika und Diagnostika, um diese zielgerichtet in Tumore und Entzündungen zu schleusen. Ziel war es, die Wege zu klären, wie diese Konjugate in der Zelle aufgenommen werden und wie das Therapeutikum aus dem Konjugat frei gesetzt wird. Ebenso arbeiteten die Forscher daran, das Verbindungsmolekül zwischen Therapeutikum und Albumin zu optimieren, um eine effektive Freisetzung am Ort der Wirkung - und nur dort - zu erreichen [7, 8]. Die Gruppe hat bei zwei klinischen Prüfungen (Methotrexat-humanes Serum Albumin (MTX-HSA) in Phase I und Aminofluorescein-HSA (AFL-HSA) in Phase I/II) die Serumspiegel der Konjugate für die pharmakokinetischen Untersuchungen bestimmt. MTX-HSA wurde in mehreren Studien bis zur klinischen Phase II geprüft. Jedoch wurde auf Grund von Umstrukturierungen der das Medikament entwickelnden Pharmafirma die Weiterentwicklung gestoppt. In einem "investigator initiated trial" wurde AFL-HSA in der Neurochirurgie zur Fluoreszenz-geleiteten Operation von Hirntumoren eingesetzt. Alle getesteten Glioblastome zeigten intensive Fluoreszenz, was zu einer deutlich verbesserten Radikalität der Operation führte [9]. Weitere klinische Studien mit AFL-HSA sind geplant. MTX-HSA verhinderte in einem Tiermodell zur allogenen Knochenmarkstransplantation das Auftretens einer GvHD (graft-versus-host disease) [10].

Ein Saccharidmimetikum wurde synthetisiert und optimiert, welches in vitro die Zellmigration und - adhäsion von Melanom- und Endothelzellen hemmt, dabei aber nicht zytotoxisch ist [11]. Zurzeit wird eine Patentschrift dazu verfasst (E. Frei, G. Marano, R. Schwartz-Albiez, B. Meister, M. Frank).

Letzte Aktualisierung: 27.05.2010 Seitenanfang