B-Zell-Immunologie

Der Malariaparasit Plasmodium falciparum (Pf) hat mit seinem komplexen Lebenszyklus ausgeklügelte Strategien entwickelt, um den humoralen und zellulären Immunreaktionen des menschlichen Wirts zu entgehen, ähnlich wie das komplexe Zusammenspiel zwischen Krebszellen und Anti-Tumor-Reaktionen. In diesem Projekt charakterisieren wir die menschlichen B- und T-Zell-Reaktionen auf natürliche Pf-Infektionen und Malaria-Impfstoffkandidaten auf Einzelzellebene, um die Selektions- und Differenzierungsprozesse von Zellen zu verstehen, die sich gegen diese Antigene richten, und um schützende Epitope zu identifizieren. Durch die Verfolgung der klonalen Entwicklung der Reaktion und durch die funktionelle Charakterisierung von Antigenrezeptoren entwickeln und testen wir Ideen für die Entwicklung verbesserter Malariaimpfstoffe in Tiermodellen. Anschließende tiefgreifende molekulare und zelluläre Analysen unter Verwendung verschiedener Einzelzell-basierter Hochdurchsatzmethoden ermöglichen es uns, Parameter zu identifizieren, die die Qualität der Impfstoffantwort entscheidend bestimmen und damit vor Krankheit schützen. Der besondere Schwerpunkt liegt auf der Frage, wie Immundominanz überwunden werden kann, wie optimale T-Zell-Hilfe aussehen muss und wie wir die Dauer schützender Impfantworten verbessern können. Die Arbeiten im Rahmen dieses Projekts werden von der Gates Foundation, einem Wellcome Trust Discovery Award (BigFc; https://wellcome.org/grant-funding/people-and-projects/grants-awarded/breadth-igg-fc-antibody-mediated-protective) und dem Horizon Europe Forschungs- und Innovationsprogramm der Europäischen Union (CAPTIVATE; https://www.captivate-malaria.eu finanziert.

Durch die Bildung von Immunkomplexen mit Antigen modulieren Serumantikörper Impfstoffantworten positiv, indem sie die Aktivierung von B-Zellen und die Antigenablagerung in Keimzentren fördern, und negativ, indem sie den Zugang zu Epitopen blockieren.  In diesem Projekt wollen wir herausfinden, wie vorbestehende Antikörper die zellulären Selektions- und Differenzierungsprozesse von B-Zell-Antworten auf Booster Immunisierungen in Raum und Zeit beeinflussen. In murinen Immunisierungsexperimenten mit adjuvantiertem SARS-CoV-2-Spike-Protein als Modellantigen verfolgen wir die Dynamik, die klonale Entwicklung und die Epitop-Spezifität der zellulären Antwort. Dabei kombinieren wir multi-Parameter basierte spektrale Durchflusszytometrie Messungen, einzelzellbasierte Antikörpergen- und Funktionsanalysen und Gewebe-basierte massenspektrometrische Analysen. Mit diesen Arbeiten wollen wir grundlegende Erkenntnisse darüber gewinnen, wie lösliche Antikörper Impfstoffreaktionen modulieren, um den Zeitpunkt von Boost-Immunisierungen zu optimieren.

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind durch schwere motorische oder geistige Störungen gekennzeichnet, die durch eine autoimmune Schädigung neuraler Zellen verursacht werden. Die ektopische Expression neuraler Antigene in Tumorzellen treibt wahrscheinlich die Entwicklung autoreaktiver B- und T-Zellen an, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. In diesem Projekt charakterisieren wir die in den Tumor eindringenden B- und T-Zellen und die Reaktion des Zentralnervensystems bei Patienten mit PNS, um ihre Rolle bei der Krebsbekämpfung und in der pathologischen Reaktion gegen gesunde Zellen des Gehirns zu bestimmen. Wir sind insbesondere daran interessiert, den zellulären Ursprung und die Antigenspezifität der hirninfiltrierenden Immunzellen zu verstehen, um gezielte prophylaktische oder therapeutische Interventionsstrategien entwickeln zu können. Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen der Forschergruppe SYNABS (Synaptic Pathology in Autoimmune Encephalitis) gefördert.

KI-gestütztes Proteindesign ermöglicht es, künstliche Proteine zur gezielter Bindung von Zielmolekülen, Stabilisierung von Epitopen und funktionalen Motiven, sowie zur Erfüllung von in der Natur nicht verfügbarer Funktionen zu erstellen. Das Proteindesign-Team um Dr. Michael Jendrusch entwickelt hierfür die nächste Generation von KI-gestützten Werkzeugen für das Design von Proteinen und erforscht ihre Anwendungen in der Immunologie und darüber hinaus.

Das Team befasst sich sowohl mit dem Routine-Design von Proteinen für Anwendungen in der Forschung, als auch mit der Entwicklung neuartiger rechnerischer und experimenteller Hochdurchsatzmethoden für das Design und die Charakterisierung von Proteinen. Ziel dabei ist, die Möglichkeiten des Proteindesigns auszuweiten und die volle Kraft von KI-gestütztem Design für die Krebsforschung und Immunologie zum Tragen zu bringen.

Proteindesign-Pipelines am DKFZ

Basierend auf zuvor entwickelten Basismodellen entwickelt und betreut das Proteindesign-Team eine wachsende Anzahl automatisierter Pipelines für häufige Designprobleme (Zielgerichtete Bindung, Stabilisierung von Proteinen und einzelnen Epitopen, Design von Nanopartikeln). Wir stellen unsere Modelle (https://github.com/mjendrusch/salad) und Pipelines (https://github.com/mjendrusch/flexcraft) der Forschungsgemeinschaft frei zur Verfügung und freuen uns über Kollaboration sowohl im Rahmen der von Routine-Designprojekten, als auch zur gemeinsamen Entwicklung neuer, anwendungsspezifischer Pipelines in Tandem mit dazugehörigen experimentellen Methoden.