Zellplastizität und epigenetische Remodellierung

Helmholtz-Hochschul-Nachwuchsgruppe Zellplastizität und epigenetische Remodellierung

Dr. Darjus Tschaharganeh

Immunofluoreszenz-Aufnahme des Dünndarms einer shRNA-transgenen Maus, welche für die Untersuchung von Tumorheterogenität genutzt wird. Die verschiedenen Fluoreszenzfarbstoffe (rot, grün, blau) indizieren drei verschiedene shRNAs.
© dkfz.de

Aufgrund der Fortschritte in Genom-Sequenzierungstechnologien der letzten 30 Jahre sind Forscher nun in der Lage, einen umfassenden Überblick genomischer Veränderungen in fast jeder Tumorentität zu erhalten. Diese Daten zeigen eine Vielzahl von Veränderungen und Mutationsmustern in verschiedenen Krebsarten, sogenannte potenzielle "Driver"-Gene. Obwohl diese Informationen sehr wertvoll sind, sind sie rein deskriptiv. Daher sind nachfolgende funktionelle Studien in geeigneten Modellsystemen notwendig, um phänotypische Konsequenzen diesen "Drivern" zuzuordnen. Diese Untersuchungen sind nicht nur wichtig, um die Tumorbiologie besser zu verstehen, sondern auch für die erfolgreiche Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen in der personalisierten Krebsmedizin. Unser Labor verfügt über Expertise in der Benutzung von funktionellen genomischen Tools, wie RNA-Interferenz und CRISPR/Cas9, und deren Anwendung in innovativen Tumor-Mausmodellen. Wir verwenden diese Werkzeuge, um genetisch definierte Tumoren zu erzeugen, die humanen Tumoren ähneln. Damit soll einerseits die Funktion von spezifischen genetischen Veränderungen auf die Tumorentwicklung untersucht werden, andererseits wollen wir therapeutische Schwachstellen, die durch definierte genetische Veränderungen entstehen, aufdecken.

Unsere Forschung wird auch künftig den beschriebenen funktionellen genomischen Ansatz verfolgen, um Krebsgenome zu charakterisieren. Insbesondere sind wir an epigenetischen Modifikationen sowie Genen, die für epigenetisches Remodeling verantwortlich sind, interessiert. Diese Gruppe von Genen ist häufig in humanen Tumorproben mutiert, jedoch bislang funktionell schlecht charakterisiert. Wir werden zukünftig die Relevanz dieser Gene bei der Krebsentstehung untersuchen und ihre Eignung als Angriffsziel für die Krebstherapie testen. Momentan wird eine Vielzahl von epigenetischen Medikamenten entwickelt und erste Studien zeigen viel versprechende Erfolge. Darüber hinaus wollen wir Technologien entwickeln, welche eine Modulierung des Epigenoms in vitro und in vivo ermöglichen mit dem Ziel, die Untersuchung epigenetischen Prozesse zu vereinfachen. Ferner soll unsere Maus-Modell Technologie weiterentwickelt werden, um die Rolle des Immunsystems bei der Tumorentstehung zu charakterisieren. Hier konzentriert sich unsere Forschung auf die Konstruktion von synthetisch-genetischen Schaltkreisen für die Visualisierung interzellulärer Kommunikation zwischen Tumorzellen und Immunzellen sowie auf die Untersuchung von Determinanten für eine erfolgreiche Immuntherapie.

Kontakt

Dr. Darjus Tschaharganeh
Zellplastizität und epigenetische Remodellierung (F190)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 5634555

Ausgewählte Publikationen

  • Tschaharganeh DF, Xue W, Calvisi DF, Evert M, Michurina TV, Dow LE, Banito A, Katz SF, Kastenhuber ER, Weissmueller S, Huang CH, Lechel A, Andersen JB, Capper D, Zender L, Longerich T, Enikolopov G, Lowe SW. (2014). p53 dependent Nestin regulation links tumor suppression to cellular plasticity in liver cancer. Cell., 158(3):579-92.
  • Dow LE, O'Rourke KP, Simon J, Tschaharganeh DF, van Es JH, Clevers H, Lowe SW. (2015). APC restoration promotes cellular differentiation and reestablishes crypt homeostasis in colorectal cancer. Cell., 161(7):1539-52.
  • Tschaharganeh DF, Chen X, Latzko P, Malz M, Gaida MM, Felix K, Ladu S, Singer S, Pinna F, Gretz N, Sticht C, Tomasi ML, Delogu S, Evert M, Fan B, Ribback S, Jiang L, Brozzetti S, Bergmann F, Dombrowski F, Schirmacher P, Calvisi DF, Breuhahn K. (2013) Yes-associated protein up-regulates Jagged-1 and activates the Notch pathway in human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 4(7):1530-1542.e12.
  • Lujambio A, Akkari L, Simon J, Grace D, Tschaharganeh DF, Bolden JE, Zhao Z, Thapar V, Joyce JA, Krizhanovsky V, Lowe SW. (2013). Non-cell-autonomous tumor suppression by p53. Cell., 153(2):449-60.
nach oben