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Forschungsthemen

Auf der Grundlage langjähriger Forschungsarbeiten über die molekularen Mechanismen der Antigenpräsentation durch MHC-Klasse-I-Moleküle hat die Arbeitsgruppe von Dr. Frank Momburg kürzlich den Arbeitsschwerpunkt auf Aspekte der T-Zell- und NK-Zell-Immunologie bei Tumorerkrankungen bzw. Virusinfektionen gelegt. Einige zur Zeit laufende Projekte werden im Folgenden kurz beschrieben.

Aktivierung tumorantigen-spezifischer T-Zellen

Neben der Vakzinierung von Tumorpatienten mit synthetischen Peptiden, rekombinanten Proteinen, DNA/RNA bzw. dendritischen Zellen (DC), die mit diesen Komponenten beladen werden, wird der adoptive Transfer von genetisch veränderten T-Zellen zu einer hoffnungsvollen Strategie in der experimentellen Tumorimmuntherapie. Durch retroviralen Transfer von rekombinanten T-Zellrezeptoren können patienteneigene, zytotoxische T-Zellen mit der Fähigkeit ausgestattet werden, Tumorzellen antigenspezifisch zu erkennen und zu lysieren. Wegen einer häufig vorliegenden, systemischen Immunsuppression bei fortgeschrittenen Malignomen kann ein adaptiver Transfer von Vorteil sein. Wir generieren gegenwärtig T-Zell-Rezeptoren, deren korrespondierende antigene Determinanten (MHC-gebundene Peptide) aus mutierten Onkogenen/ Tumorsuppressorgenen hervorgehen. Solche Mutationen, die z.B. in K-ras, p53, B-raf oder APC häufig vorkommen, repräsentieren ideale Tumorantigene, da sie nur in transformierten Zellen vorkommen und mit der Onkogenese kausal verknüpft sind. Um entsprechende T-Zellrezeptoren effizienter charakterisieren und klonieren zu können, werden peptidspezifisch vorselektierte, primäre T-Zellen in der Form von T-Zellhybridomen immortalisiert.

Daneben verfolgen wir auch peptid- und proteinbasierte Vakzinierungsstrategien mit Fokus auf bestimmte Onkogen-Mutationen, onkofetale Tumorantigene und in Tumoren überexprimierte Differenzierungsantigene. In einer Kooperation mit Prof. Beckhove und Dr. Cid (DKFZ) setzen wir lange synthetische Peptide sowie rekombinante Tumorantigen-Fusionsproteine mit DC-stimulierenden Komponenten wie GM-CSF zur Immunisierung von HLA-transgenen Mäusen ein. Für die Selektion und Restimulation von T-Zellen aus immunisierten Mäusen verwenden wir neben autologen, peptidbeladenen DC auch „artifizielle“ antigenpräsentierende Zellen, die einzelne Typen von peptidbeladenen MHC-Klasse-I-Molekülen (rekombinante „MHC single-chain trimers“) in großen Mengen exprimieren.

Aktivierung von NK-Zellen mit dem Ziel des Tumor targeting

In malignen Tumoren ist die Expression von verschiedenen Komponenten der MHC-Klasse-I-Antigenprozessierungsmaschinerie häufig heruntermoduliert, was zu einem Verlust der Tumorerkennung durch zytotoxische T-Zellen führen kann. Tumorzellen mit niedriger oder vollständig abgeschalteter MHC-I-Expression können jedoch andererseits von Natürlichen Killer-Zellen (NK) lysiert werden, da NK-Zellen in der Regel von MHC-Klasse-I-Molekülen funktionell inhibiert werden. Für eine Aktivierung von NK-Zellen reicht jedoch die Abwesenheit von inhibitorischen MHC-I-Molekülen zumeist nicht aus. Auf der Oberfläche von Tumor- oder virusinfizierten Zellen müssen zusätzlich Liganden für aktivierende NK-Rezeptoren vorhanden sein. Das Verständnis der Funktion von NK-aktivierenden Rezeptoren und ihrer zellulären Bindungspartner ist wichtig, um NK-Zellen für die Tumorimmuntherapie zielgerichtet einsetzen zu können. Zusammen mit Prof. C. Watzl, Universität Heidelberg, und PD Dr. A. Cerwenka, DKFZ, versuchen wir auf Tumorzellen exprimierte Liganden für die aktivierenden Natural Cytotoxicity Receptors (NCR) NKp46, NKp44 und NKp30 zu identifizieren und biochemisch zu charakterisieren. Während das B7-Familienmitglied B7-H6 als NKp30-Ligand identifiziert wurde, sind zelluläre Rezeptoren für NKp46 und NKp44 noch unbekannt. Wie unsere Untersuchungen zeigten, spielen Proteoglykane auf Tumorzellen eine wichtige Rolle als Korezeptoren für die NK-Zell-Aktivierung durch NCR. Darüberhinaus konnten wir die Hämagglutinin-Neuraminidase des Newcastle-Disease-Virus und das Hämagglutinin-Molekül des Vacciniavirus als neue virale Liganden für NKp44/NKp46 bzw. NKp30/NKp46 identifizieren.

NK-Zellen können nicht nur Tumorzellen mit niedriger MHC-Expression angreifen, sondern auch Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bewirken, sofern der niedrigaffine IgG-Fc-Rezeptor CD16 ausreichend durch tumorbindende Antikörper aktiviert wird. Zusammen mit Dr. G. Moldenhauer und Dr. A. Salnikov, DKFZ, entwickeln wir zur Zeit rekombinante, antikörperbasierte Proteine, die einerseits die Bindung an bestimmte Tumorzell-Antigene (CD19, EpCAM) oder tumorassoziierte Gefäßendothelien (DLL4) vermitteln sollen und andererseits ADCC auslösen sollen. Um NK-Zellen in tumorassoziierte, neugebildete Gefäßendothelien zu rekrutieren und dort zu aktivieren, verwenden wir desweiteren Moleküle wie VEGF, Endocan oder Vitronectin als Bestandteil von IgG-Fc-Fusionsproteinen. Präaktivierte NK-Zellen können in vitro mit CD16-bindenden, rekombinanten Proteinen beladen und im adoptiven Transfer eingesetzt werden. Wir hoffen, NK-Zellen durch diese Strategien für eine antiangiogenetische Tumortherapie nutzbar machen zu können.

Letzte Aktualisierung: 06.10.2011 Seitenanfang