Abteilung Molekulargenetische Epidemiologie

Prof. Dr. Kari Hemminki

Genomweite Assoziationsstudie (Manhattan plot) bei Hodgkin-Lymphom (Enciso-Mora et al. Nature Genet 2010). Die stärkste Assoziation mit vielen SNPs für den MHC-Komplex zeigt sich auf Chromosom 6.
© dkfz.de

Für häufige Krebsarten, wie Brust-, Prostata-, Darm- und Lungenkrebs, beträgt das familiäre Risiko für eine Person, die ein betroffenes Familienmitglied hat, in etwa 2.0. Werden zwei Generationen berücksichtigt, sind ca. 5-20% der Fälle familiär. Bekannte Risikogene erklären ca. 15-30% der familiären Häufung von Brust-, Prostata- und Darmkrebs, aber nur ca. 1% der familiären Häufung von Lungenkrebs. Kürzlich identifizierte „low-penetrance“-Loci erklären einen großen Teil der Krebsfälle (population-attributable fraction), aber nur einen kleinen Teil des beobachteten familiären Risikos für diese Krebsarten. Das scheinbare Paradox wird durch die Häufigkeit der Loci und deren geringes zurechenbares Risiko erklärt. Jedoch kann es sein, dass die wahren funktionellen Genvarianten viel seltener sind, und ihr Beitrag zu Familienrisiko höher wäre. Für viele relativ häufige Krebsarten, wie z. B. Blasenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom, sind nur „low-penetrance“-Gene bekannt, diese leisten allerdings einen unbedeutenden Beitrag zum familiären Risiko. Die Wissenslücken über die genetische Basis familiärer Krebserkrankungen geht die Abteilung „Molekulargenetische Epidemiologie“ bilateral an. Zum Einen wird die weltweit größte Familien-Datenbank (SFCD), genutzt um familiäre Cluster bei Krebsarten zu beurteilen. Zum Anderen werden mittels genetischer Assoziationsstudien die Gene charakterisiert, die der Empfänglichkeit für Krebs zugrunde liegen. Dafür werden genomweite Verfahren verwendet.Die wachsende schwedische Familien-Krebs-Datenbank (SFCD) beinhaltet zunehmend ältere Generationen. Dadurch wird es möglich das familiäre Risiko auch für seltene und histologisch spezifische Krebsarten zu bestimmen. Die familiäre Aggregation von Krebs mit unbekannten Primärtumoren bietet z.B. interessante Einblicke in metastatische Phänotypen. Die Datenbank wird auch genutzt, um altersspezifische familiäre Risiken zu analysieren. Diese werden in nutzerfreundliche Algorithmen übersetzt, die in der genetischen Beratung von Patienten und deren Angehörigen Anwendung finden. Demnächst soll eine Software zur Verfügung gestellt werden, die relative und absolute Risikoeinschätzungen für eine gegebene Familienstruktur, eine Altersprognose für den Beginn der diagnostizierten Krebserkrankungen und eine Abschätzung der Präsenz von verwandten Tumoren und anderen relevanten Daten ermöglicht. Zurzeit laufen genomweite Assoziationsstudien, z.B. an Myelom, Morbus Hodgkin, Leukämie im Kindesalter, für die neue „low-penetrance“ Gene beschrieben worden sind. Die Ergebnisse sollen mit klinischen Parametern wie z.B. Überlebenswahrscheinlichkeit und Therapieerfolg assoziiert werden. An Brustkrebs und Melanom werden gegenwärtig genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, deren spezielles Augenmerk auf der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten liegt. In gemeinschaftlichen Assoziationsstudien an Brust- und Darmkrebs stehen die Genetik der Krebsprognose und Gen-Umwelt-Interaktionen im Fokus.

Kontakt

Prof. Dr. Kari Hemminki
Molekulargenetische Epidemiologie (C050)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 1800

Ausgewählte Publikationen

  • Frank C, Fallah M, T. C, Mai EK, Sundquist J, Forsti A, et al. Search for familial clustering of multiple myeloma with any cancer Leukemia. 2016;30:627-32.
  • Johnson DC, Weinhold N, Mitchell J, Chen B, Stephens OW, Forsti A, et al. Genetic factors influencing the risk of multiple myeloma bone disease. Leukemia. 2016; 30:883-8.
  • Johnson DC, Weinhold N, Mitchell JS, Chen B, Kaiser M, Begum DB, et al. Genome-wide association study identifies variation at 6q25.1 associated with survival in multiple myeloma. Nature Communications. 2016;7:10290.
  • Nagore E, Heidenreich B, Rachakonda S, Garcia-Casado Z, Requena C, Soriano V, et al. TERT promoter mutations in melanoma survival. Int J Cancer. 2016;139:75-84.
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