Dr. Sven Diederichs

Die Argonauten - Per aspera ad astra

Neue Einblicke in die RNA Biologie haben einen Paradigmenwechsel eingeleitet, in dem RNAs als funktionell bedeutsame Moleküle wahrgenommen werden. Ein Großteil des menschlichen Genoms (min. 70%) wird in RNA umgeschrieben, aber nur etwa 2% des Genoms kodieren für Proteine. Nicht-protein-kodierende RNAs können wichtige Funktionen in der Zelle ausführen: Die sehr kurzen microRNAs sind wichtige Regulatoren der Genexpression. Die tumor-suppressive oder onkogene Funktion verschiedener microRNAs sowie deren häufige Fehlregulationen in Krebserkrankungen geben einen ersten Einblick, welche große Bedeutung nicht-kodierende RNAs bei Krebs haben können. Neu entdeckte lange nicht-kodierende RNAs (ncRNA, lncRNA oder lincRNA) erfüllen wichtige Aufgaben in der epigenetischen Regulation, beim Umbau des Chromatins oder dem Spleißen. Insgesamt gibt es in der menschlichen Zelle viel mehr RNA Moleküle als erwartet und viele davon warten vielleicht nur auf ihre Entdeckung als bedeutsame Faktoren in Tumoren.

Unsere Forschung konzentriert sich auf zwei Klassen von nicht-kodierenden RNAs:

1) MicroRNAs sind kurze RNAs die spezifisch die Expression bestimmter Gene abschalten können. Wir untersuchen die Biogenese und Regulation dieser kleinen RNAs.

2) Wir untersuchen wir auch lange ncRNAs und ihre Rolle bei Krebs. Nachdem wir die Expression Tausender ncRNAs in drei Tumorentitäten charakterisiert haben, analysieren wir nun die zellulären und molekularen Funktionen der deregulierten ncRNAs.

microRNAs sind kurze, einzelsträngige RNA Moleküle, die in der Zelle die Expression protein-kodierender Gene regulieren. Im Komplex mit Argonaute Proteinen binden sie an komplementäre messenger RNAs (mRNAs) und führen entweder zu deren Abbau, Destabilisierung oder Blockade der Translation und inhibieren so die Expression des entsprechenden Gens. In Tumoren ist die Expression der microRNAs selbst häufig dereguliert, so dass deren Zielgene entweder zu hoch oder zu gering exprimiert werden. Handelt es sich bei dem Zielgen der microRNA beispielsweise um ein Onkogen und ist die microRNA im malignen Gewebe in zu geringer Menge vorhanden, so wird das krebsauslösende Zielgen aktiviert und die microRNA fungiert als Tumorsuppressorgen. Unsere Arbeitsgruppe klärt die Mechanismen der Regulation und der Prozessierung der microRNAs auf und erforscht deren Fehlregulation in Tumorerkrankungen. Im Fokus stehen dabei die microRNA Stabilität, die Selektion des aktiven microRNA Strangs und die Regulation der Argonaute Proteine.

Als neues und innovatives Forschungsgebiet untersuchen wir lange nicht-codierende RNAs (ncRNAs) und ihre Rolle bei Krebserkrankungen. Nachdem wir die Expression Tausender ncRNAs in drei Tumorentitäten - Lungenkrebs, Brustkrebs und Leberkrebs - bestimmt haben, klären wir nun die zellulären und molekularen Funktionen der differentiell exprimierten ncRNAs in Tumoren auf mit innovativen Methoden wie Zink Finger Nukleasen und RNA Affinitätsaufreinigung.

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