Nachwuchsgruppe Molekulare Leukämogenese

Dr. Stefan Gröschel

ChIP-seq und 4C-seq (Mitte) in myeloischen Blasten (links) zur Identifizierung eines EVI1-Superenhancer, dessen genomische Deletion mittels CRISPR/Cas9 zur Ausreifung der Leukämiefällen führt (rechts).
© dkfz.de

Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist ein möglichst genaues Verständnis der gestörten Genregulation in Krebserkrankungen, die durch eine Aktivierung des Proto-Onkogens EVI1 charakterisiert sind, allen voran die akute myeloische Leukämie. In Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern versuchen wir, die gewonnenen Erkenntnisse in die Klinik zu übertragen.

Die hochspezifischen Funktionen und Formen jeder menschlichen Körperzelle werden durch eine strenge Kontrolle von Genaktivierung und Genrepression ermöglicht. Die Aktivierung von Genen wird durch nah benachbarte DNA-Sequenzen im Genom reguliert, sog. „enhancer“, die für die einzelnen Zelltypen als spezifische Schalter funktionieren. Enhancer können mit ihren Zielgenen durch dreidimensionale „chromatin loops“ auf vielfältige Weise in Verbindung treten und so im Netzwerk Genexpressionsprogramme koordinieren, die für die zelluläre Identität unentbehrlich sind. Dieses regulatorische Prinzip wird ebenfalls durch Onkogene bei der Tumorentstehung ausgenutzt und wird als „enhancer hijacking“ beschrieben, welches zum Beispiel infolge chromosomaler Umlagerungen oder anderen strukturellen oder funktionellen Veränderungen der DNA auftritt.

Eine gestörte Regulation des EVI1-Onkogens stellt einen wichtigen Schritt in der Entstehung vieler Krebserkrankungen dar und wurde bereits in den achtziger Jahren in Hochrisiko-Leukämien entdeckt. Die Bedeutung entfesselter EVI1-Expression sowie die Funktion von EVI1 in Leukämiezellen und in anderen Tumorerkrankungen, zum Beispiel Weichteilsarkomen oder Ovarialkarzinomen, blieben jedoch bislang weitgehend unklar, so dass derzeit auch keine zielgerichtete Therapie für diese Erkrankungen zur Verfügung stehen. Mithilfe von Werkzeugen der funktionellen Genomanalyse (z. B. ChIP, targeted locus capture and proteomics, 4C-seq) und CRISPR/Cas9-Technologien versuchen wir Wege zu finden, die Onkogenexpression zu stören und damit die zelluläre Identität und den aggressiven Phänotyp dieser Tumorerkrankungen gezielt beeinflussen zu können. Weiterhin ist unsere Arbeitsgruppe Teil des „ENHANCE“-Konsortiums innerhalb des DKFZ, welches eine interaktive und kollaborative Plattform für Wissenschaftler bietet, die sich in gemeinsamen Projekten mit Fragestellungen aus dem Bereich der Epigenetik befassen.

Kontakt

Dr. Stefan Gröschel
Molekulare Leukämogenese (G240)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 1613

Ausgewählte Publikationen

  • Gröschel S and Schlenk RF et al. (2013). Deregulated expression of EVI1 defines a poor prognostic subset of MLL-rearranged acute myeloid leukemias: a study of the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group and the Dutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKK Cooperative Group. J Clin Oncol. 31(1):95-103.
  • Gröschel S and Sanders MA et al. (2014). A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2 deregulation in leukemia. Cell. 157(2):369-81.
  • Gröschel S and Sanders MA et al. (2015) Mutational spectrum of myeloid malignancies with inv(3)/t(3;3) reveals a predominant involvement of RAS/RTK signaling pathways. Blood. 125(1):133-9.
  • Avellino R et al. (2016). An autonomous CEBPA enhancer specific for myeloid-lineage priming and neutrophilic differentiation. Blood. 127(24):2991-3003.
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