HI-STEM-Nachwuchsgruppe Metastatische Nischen

Dr. Thordur Oskarsson

Immunohistologische Färbung einer Lungenmetastase in einem Brustkrebsxenograft. Die Tenascin C-Expression, einer Komponente der metastatischen Nische, an der invasiven Front des Tumors ist mit einem Pfeil markiert.
© dkfz.de

Unter dem Begriff Metastase versteht man Krebszellen, die sich vom Ursprungsort des Tumors ablösen und in entfernten Organen ansiedeln. Metastasierung ist die Hauptursache für die Krebssterblichkeit. Um zu einer Metastase auszuwachsen, müssen die disseminierten Tumorzellen in einer fremden Umgebung weitab ihres Ursprungsortes ihre Überlebens- und Wachstumsfähigkeit bewahren. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Krebszellen dazu ihre Mikroumgebung so manipulieren, dass eine sogenannte metastatische Nische gebildet wird, die wiederum die Lebensfähigkeit der Krebszellen unterstützt.

In unserer Nachwuchsgruppe untersuchen wir die Eigenschaften dieser Nische mit Hilfe eines dreidimensionalen Kultursystems für primäre Krebszellen. Außerdem setzen wir RNA-Interferenzanalysen sowie Transkriptom- und Proteom-Screening ein und nutzen Mauslinien, in denen wir unterschiedliches Krebs- und Metastasen-Wachstum untersuchen können.

Wir konnten zeigen, dass Tenascin C, ein Protein der extrazellulären Matrix, das in (normalen) Gewebestammzell-Nischen gebildet wird, eine wichtige Komponente der metastatischen Nische ist. Bei Brustkrebs fördert Tenascin C die Metastasenbildung. Dieses extrazelluläre Matrixprotein fördert die Überlebensfähigkeit der Metastasen-initiierenden Zellen über zwei Mechanismen: Es kurbelt die Expression von musashi-1 an, einem positiven Regulator des Notch-Signalwegs, und es induziert das Wnt-Zielgen LGR5. Zurzeit analysieren wir im Detail, welche Signalwege Tenascin C moduliert und erforschen die Zelloberflächenrezeptoren, an die es bindet. Darüber hinaus untersuchen wir, welche funktionellen Signale anderer Moleküle der metastatischen Nische das Fortschreiten einer Krebserkrankung beeinflussen. Dabei legen wir unseren Schwerpunkt auf Proteine der extrazellulären Matrix (ECM). Die Ergebnisse können wertvolle Erkenntnisse über die Ausbreitung von Krebserkrankungen liefern und damit zugleich Zielstrukturen für neuartige therapeutische Ansätze aufzeigen.

Unser Ziel ist es, neue Komponenten der metastatischen Nische zu identifizieren und die Interaktion zwischen Krebsstammzellen und dieser Nische zu analysieren. Dabei wollen wir herausfinden, wie die Nische die Stammzelleigenschaften unterstützt und aufrechterhält. Darüber hinaus prüfen wir, ob die Nische möglicherweise bei der Resistenz gegenüber Krebstherapien eine Rolle spielt.

Es mehren sich die Hinweise dafür, dass die Stammzelleigenschaften eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Metastasen spielen und dass die Nische zu diesem Prozess beiträgt. Besondere Beachtung wollen wir der extrazellulären Matrix schenken, die ein essenzieller Bestandteil der Nische ist, wie wir und andere gezeigt haben. Die Funktion der extrazellulären Matrix geht weit über die eines strukturellen Gerüsts hinaus, sie reicht bis hin zur Regulation von Zellen und zur Modulation von Signalwegen. Die ECM-Komponenten der metastatischen Nische haben essenzielle Funktion für das Fortschreiten der Krebserkrankung und helfen den Krebszellen dabei, entfernte Organe zu kolonialisieren. Darüber hinaus könnte die Nische verstreuten Krebszellen Schutz vor therapeutischen Interventionen bieten. Wir werden untersuchen, welche Rolle die einzelnen Komponenten der Nische bei der Resistenzentwicklung spielen, die ein entscheidendes Merkmal für Metastasierung darstellt.

Die Untersuchung der metastatischen Nische und den damit in Verbindung stehenden ECM-Signalen kann neue therapeutische Strategien aufzeigen, um verstreute Krebszellen am Auswachsen zu hindern und um metastatische Rezidive zu verhindern.

Kontakt

Dr. Thordur Oskarsson
Metastatische Nischen (A014)

Deutsches Krebsforschungszentrum und Heidelberg Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin (HI-STEM GmbH)
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Tel.: +49 6221 42 3903
E-Mail: t.oskarsson@dkfz.de

Ausgewählte Publikationen

  • Insua-Rodríguez J. and Oskarsson T. (2016). The extracellular matrix in breast cancer. Adv Drug Deliv Rev., 97, 41-55
  • Oskarsson T. et al. (2014). Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell, 14(3), 306-321.
  • Acharyya S. et al. (2012). A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis. Cell, 150(1), 165–178.
  • Oskarsson T. et al. (2011). Breast cancer cells produce tenascin C as a metastatic niche component to colonize the lungs. Nat Med, 17(7), 867-874.
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