Identifizierung von Genen in der Pathogenese der kolorektalen Tumorprogression und Metastasierung

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Die Metastasierung  beim kolorektalen Karzinom (CRC) ist der limitierende Faktor für das Überleben der Patienten. Das Hauptorgan, welches von der Metastasierung betroffen ist, ist die Leber. Sowohl Studien unseres Labors als auch Ergebnisse von anderen Studien zeigten, dass große genomische Veränderungen beim kolorektalen Karzinom auftreten und dass die daraus entstehenden Metastasen ebenfalls diese Veränderungen aufweisen.

Weiterhin konnte gezeigt werden, das Genexpressionsanalysen von primären kolorektalen Karzinomen und deren Metastasen Gene und molekulare Signalwege identifiziert haben, die möglicherweise eine Rolle in CRC-Proliferation, -Invasion und -Metastasierung spielen. Ein Teil dieser Gene ist in den entsprechenden Umgebungen der Genomveränderungen zu finden (Stange et al. Gut 59, 1236-1244, 2010).

In der vorliegenden Studie sollen die in den vorangegangenen Analysen identifizierten Gene / Genprodukte funktionell mittels stabiler Überexpression oder induzierter Inhibition in kolorektalen Karzinomzelllinien näher untersucht werden. Proliferations-, Adhäsions- und Migrationsanalysen werden zur Identifizierung der Gene, die in die Modulation dieser Prozesse involviert sind, herangezogen. Mikroarray-Analysen dieser Zelllinien sollen helfen, Interaktionspartner der Kandidatengene zu finden. Weitere Analysen, wie Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP), Protein-Protein Assoziations-Studien und globale DNA Methylierungsanalysen sollen ebenfalls für einen Teil der Gene verwendet werden. Die modifizierten Zelllinien, die in dieser Studie entwickelt wurden, sollen anschließend in vivo in einem Metastasierungs-Mausmodell weiter untersucht werden.

In einer weiteren Studie werden Gene, die eine Rolle in CRC Tumorentstehung und Metastasierung spielen, in ein organotypisches Zellkultursystem, etabliert von Adenomen aus der Maus, hineingeschleust und dieses System weiter kultiviert. Eine sich anschließende molekulare Analyse der Zellen soll weitere Einsichten in die Mechanismen verantwortlich für CRC Tumorentstehung und Metastasierung ermöglichen.

Kooperationspartner

Prof. Dr. med. Hanno Glimm, Dr. rer. Nat. Manfred Schmidt, Prof. Dr. med. Christof von Kalle, Abteilung Translationale Onkologie, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland.

Dr. Daniel E. Stange, Chirurgische Klinik, Universität Heidelberg, Deutschland und Hubrecht Institut, Utrecht, Niederlande.

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