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Tumorvirus-spezifische Vakzinierungsstrategien

Arbeitsgruppe Tumorvirus-spezifische Vakzinierungsstrategien

apl. Prof. Dr. Martin Müller

Entwurf des prophylaktischen Impfstoffantigens. Kreuzneutralisationsepitope von acht verschiedenen HPV-Typen werden in ein Gerüst aus thermostabilem Thioredoxin eingesetzt. Das Antigen bildet aufgrund der OVX313-Domäne Heptamere.
© dkfz.de

Thermostabiler und weitgehend schützender HPV-Impfstoff
Die N-terminale Region des humanen Papillomavirus (HPV) L2-Proteins enthält Epitope, die in der Lage sind, neutralisierende und kreuzneutralisierende Antikörper zu induzieren. Durch den Einsatz von bakteriellem Thioredoxin als Gerüst konnten wir die Immunogenität der L2-Neutralisationsepitope signifikant steigern. In den vergangenen Jahren haben wir das prophylaktische Impfantigen umfassend optimiert und seine Sicherheit auch im Tiermodell bestätigt. Wir sind jetzt in die klinische Entwicklungsphase eingetreten. Derzeit entwickeln wir einen GMP-konformen Produktionsprozess, eine klinische Phase I-Studie ist für Ende 2019/ Anfang 2020 geplant. Diese Studie soll Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs nachweisen. Unser Impfstoff basiert auf einem einzigen Molekül, ist hochgradig thermostabil und, was noch wichtiger ist, induziert Schutzreaktionen gegen alle onkogenen HPVs sowie eine Reihe von so genannten 'low risk' HPVs. Daher hat der Impfstoff das Potenzial, auch in Regionen, in denen die derzeitigen HPV-Impfstoffe nicht angewendet werden können, Schutz vor HPV zu bieten, was für etwa zwei Drittel aller Länder gilt.

Neben der Entwicklung von Impfstrategien gegen Papillomviren untersuchen wir die Funktionen der Strukturproteine L1 und L2 im Verlauf des viralen Lebenszyklus. Mit Hilfe von Virusartigen Partikeln (VLPs) sind wir in der Lage, Wechselwirkungen der Viren mit den Zellen in frühen Stadien der Infektion zu untersuchen. Das L2-Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Verpackung des viralen Genoms in die Kapside. Indem wir heterologe DNA in Kapside verpacken, sind wir in der Lage, so genannte Pseudovirionen zu produzieren. Damit können wir virusneutralisierende Antikörper in den Seren immunisierter Tiere, aber auch in humanen Seren nachweisen. Darüber hinaus erlauben Pseudovirionen die Untersuchung des Wirtsspektrums der Papillomviren.

Gemeinsam mit dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg haben wir ein standardisiertes validiertes Assay-System entwickelt, mit dem wir im Hochdurchsatz neutralisierende Antikörper gegen HPV16, HPV18 und andere onkogene HPV-Typen (automatisierter Pseudovirion-basierter HPV-Neutralisationstest) nachweisen können. Dieser Assay kann für eine Vielzahl von epidemiologischen Studien verwendet werden. Insbesondere die Dauer des Immunisierungsschutzes nach der Einführung eines neuen Impfstoffes konnte mit unserem Assay in großen Studiengruppen überwacht werden.

Informationen zu unseren aktuellen Projekten sind zur Zeit nur in englisch verfügbar.

Kontakt

apl. Prof. Dr. Martin Müller
Tumorvirus-spezifische Vakzinierungsstrategien (F035)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 242
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 4628

Ausgewählte Publikationen

  • Christina Hölscher, Florian Sonntag, Katharina Henrich, Qingxin Chen, Jürgen Beneke, Petr Matula, Karl Rohr, Lars Kaderali, Nina Beil, Holger Erfle, Jürgen A. Kleinschmidt, and Martin Müller (2015) The SUMOylation pathway restricts gene transduction by adeno-associated viruses Plos. Pathogens 1;11(12): e1005281
  • Hanna Seitz, Lis Ribeiro-Müller, Elena Canali, Angelo Bolchi,Massimo Tommasino, Simone Ottonello,Martin Müller. (2015) Robust in vitro and in vivo neutralization against multiple high-risk HPV types induced by a thermostable thioredoxin-L2 vaccine. Cancer Prev Res (Phila). Jul 13. pii: canprevres.0164.2015
  • John Schiller and Martin Müller. (2015). The Next Generation of HPV Vaccines. Lancet Oncology, 16: e217-225
  • Hanna Seitz, Elena Canali, Lis Ribeiro-Müller, Anikó Palfi, Angelo Bolchi, Massimo Tommasino, Simone Ottonello, Martin Müller (2014) A three component mix of thioredoxin-L2 antigens elicits broadly neutralizing responses against oncogenic human papillomaviruses. Vaccine, 7:2610-2617
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