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Integrierte Papillomvirus-DNA bei HPV-bedingten Karzinomen und Krebsvorstufen als Biomarker

Zur großen Familie der humanen Papillomviren (HPV) gehören Hochrisiko-Typen, die Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom; die dritthäufigste Krebsart bei Frauen weltweit) und andere bösartige Tumoren hervorrufen können. HPV16 ist der häufigste und am stärksten krebserregende Hochrisiko-HPV, gefolgt von HPV18. Beim HPV-bedingten Mund-Rachen-Karzinom liegt fast ausschließlich HPV16 vor.
Die HPV-bedingte Krebsentstehung beginnt mit einer dauerhaften Infektion der Epithelzellen mit einem Hochrisiko-HPV und verläuft in einem langwierigen Prozess zunehmender Veränderungen über Krebsvorstufen bis zum invasiven malignen Tumor. Eine häufig auftretende Mutation ist die Integration der HPV-DNA in das Genom der Wirtszelle. Dabei wird die normale Ringstruktur des HPV-Genoms zerstört, sodass infektiöse Viruspartikel nicht mehr gebildet werden können. Die HPV-Integration bewirkt eine Inaktivierung des Regulatorgens E2 und eine dauerhafte Aktivierung der HPV-Onkogene E6 und E7. Transkription der integrierten HPV-Onkogene führt zu viral-zellulären Fusionstranskripten. Durch Insertionsmutagenese zellulärer Krebsgene wird eine maligne Entartung der Zellen wahrscheinlich zusätzlich begünstigt.

Da die HPV-Integration in unterschiedliche Chromosomenbereiche erfolgt und die integrierten HPV-Genome verschiedene Bruchpunkte haben, sind die Verbindungssequenzen von integrierter HPV-DNA und zellulärer Zielregion hoch spezifische genomische Marker für jeden einzelnen Tumor. Für die HPV16-Integrationsanalyse haben wir einen innovativen Ansatz entwickelt, der unter Einsatz neuester Techniken zur DNA-Sequenzierung eine effiziente Bestimmung von HPV16-Integrationsstellen in einer Vielzahl von Tumoren in einem Multiplex-Verfahren ermöglicht (TEN16: Tagging, Enrichment and Next-Generation Sequencing of HPV16). Die identifizierten viral-zellulären DNA-Sequenzen werden durch PCR-Analyse der Tumorproben überprüft. In verschiedenen Kooperationsprojekten wird das TEN16-Verfahren zur HPV16-Integrationsanalyse von Zervixkarzinomen, Krebsvorstufen am Gebärmutterhals und Mund-Rachen-Karzinomen eingesetzt. Damit erschließen sich neue Möglichkeiten, die viral-zellulären Integrationssequenzen als individualisierte Biomarker in der Früherkennung, zur Vorhersage des Progressionspotentials von Krebsvorstufen sowie in der Nachsorge nach Krebsbehandlung einzusetzen.

Ausgewählte Publikation

Xu B, Chotewutmontri S, Wolf S, Schmitz M, Dürst M, Schwarz E (2013). Multiplex identification of human papillomavirus 16 DNA integration sites in cervical carcinomas. PLoS ONE, 8(6):e66693.


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Letzte Aktualisierung: 01.04.2016 Seitenanfang