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Integration von Papillomvirus-DNA und Veränderungen zellulärer Gene bei Gebärmutterhalskrebs

Inhaltsübersicht

Projektbeschreibung

Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) ist die zweithäufigste Krebsart bei Frauen weltweit. Diese Krebsart wird ausgelöst durch humane Papillomviren (HPV), vor allem durch Hochrisikotypen wie HPV16 und HPV18. Ein wichtiger Schritt in der mehrstufigen Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs ist die Integration der Papillomvirus-DNA in das Genom der Wirtszelle. Dabei wird die normale Ringstruktur des HPV-Genoms zerstört, sodass infektiöse Viruspartikel nicht mehr gebildet werden können. Die HPV-Integration bewirkt eine Inaktivierung des viralen Regulatorgens E2 und dadurch eine dauerhaften Aktivierung der HPV-Onkogene E6 und E7. Vom integrierten HPV-Genom läuft die E6-E7-Expression über viral-zelluläre Hybridtranskripten, die im 5’-Bereich die viralen Onkogene und im 3’-Bereich zelluläre Sequenzen aus dem Integrationsbereich enthalten. Da die HPV-Integration an sehr unterschiedlichen Chromosomenstellen erfolgen kann, sind die Verbindungsbereiche zwischen integrierter HPV-DNA und zellulärer Zielsequenz hoch spezifische genomische Marker für jeden Tumor. In bestimmten Fällen bewirkt die HPV-Integration auch eine Insertionsmutagenese zellulärer Krebsgene, wodurch die maligne Entartung der Zellen zusätzlich begünstigt wird.

In unseren Projekten untersuchen wir die HPV-Integration als Risiko- und Progressionsmarker und als wichtigen Teilschritt der HPV-bedingten Karzinogenese. Unsere Arbeiten werden zur Zeit als Teil eines Kooperationsprojektes mit französischen Forschergruppen von Cancéropôle du Grand-Est durchgeführt. Für die HPV-Integrationsanalyse haben wir einen innovativen Ansatz entwickelt, der unter Einsatz neuester Techniken zur Genomamplifikation und DNA-Sequenzierung eine effiziente Bestimmung von HPV16-Integrationsstellen in einer Vielzahl von Zervixläsionen in einem Multiplex-Verfahren ermöglicht. Die Bestimmung der viralen und zellulären Integrationssequenzen trägt dazu bei, die Rolle von HPV-Integration und Insertionsmutagenese zellulärer Krebsgene bei der Krebsentstehung besser zu verstehen.


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Letzte Aktualisierung: 22.04.2010 Seitenanfang