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Abteilung Tumorvirologie

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager(komm.)

Behandlung eines intrazerebralen Rattenglioms mit dem Rattenparvovirus H-1 (H-1PV). MRI eines Glioms im Rattenhirn aufgenommen zur Zeit der Infektion mit H-1PV (links) und 8 Tage später (rechts). Man sieht deutlich, dass der Tumor nach der Infektion verschwindet.
© dkfz.de

Im Vordergrund der Forschung unserer Abteilung steht die “Anti-Tumor-Virologie”. Ziel unserer Arbeit ist die Entwicklung neuer onkolytischer Viren (welche vorwiegend Krebszellen töten) und viraler Vektoren (welche therapeutische Gene in Krebszellen bringen können). Unsere Untersuchungen auf diesem Gebiet haben dazu geführt, dass eine erste klinische Virotherapie-Studie in Deutschland durchgeführt werden konnte. Im Rahmen dieser Studie wurden maligne Glioblastome mit dem onkolytischen H-1PV behandelt. Sie hat gezeigt, dass diese Behandlung sicher ist, und zusätzlich erste Hinweise geliefert, dass diese Viren eine anti-tumorale Wirkung haben. Basierend auf diesen Erfolgen führen wir gegenwärtig eine zweite klinische Studie mit H-1PV in Patienten mit Pankreas-Karzinomen durch. Zusätzlich wird die Wirksamkeit von H-1PV in Kombination mit anderen Therapeutika auch in Heilversuchen an Patienten mit unterschiedlichen Tumoren getestet. Allerdings bedarf diese Therapieform noch einer weiteren Verbesserung, dazu verfolgen wir folgende Forschungs- und Entwicklungs-Strategien:

1. Wir untersuchen die Interaktionen zwischen onkolytischen Parvoviren (PV) und ihren Wirtszellen, dabei konzentrieren wir uns vor allem auf (i) die molekularen Mechanismen, die zum PV-induzierten Tod der Krebszellen führen, (ii) die Mechanismen, mit denen die PV eine anti-Tumor-Immunantwort induzieren, und (iii) die Identifikation von zellulären Markern, die eine Parvovirotherapie begünstigen, um im Voraus feststellen zu können, ob eine solche Therapie für einen Patienten geeignet ist.
2. Präklinische Validierung der antitumoralen Wirkung von Parvoviren. Diese Studien zielen auf (i) die Evaluierung einer möglichen Krebstherapie von Kindern und Jugendlichen mit Parvoviren, (ii) Entwicklung neuer Strategien mittels weiterentwickelter (zweite Generation) onkolytischer Parvoviren (und Vektoren) sowie Kombinationstherapien, und (iii) die Produktion rekombinanter PV für den Transfer von Zytokinen und Chemokinen in Tumoren und/oder ihre Mikro-Umgebung.
3. Wir haben ein Forschungsprogramm gestartet, um in den klinischen Studien verfolgen zu können, was mit den eingesetzten therapeutischen Viren und den behandelten Tumoren geschieht. Dies hilft, die Sicherheit und die Effizienz der Therapieansätze zu verbessern, um eine möglichst wirkungsvolle Behandlung zu etablieren.
4. Unsere Virus-Produktions- und -Entwicklungsabteilung standardisiert die Protokolle für die Virustherapie an Menschen und beteiligt sich am Forschungsprogramm zur Analyse der klinischen Studien.

ZUKUNFTSPERSPEKTIVEN
Im Rahmen unserer Grundlagenforschung versuchen wir künftig, weitere zelluläre und parvovirale Determinanten zu ermitteln, welche für die Permissivität und Toxizität der PV in Krebszellen verantwortlich sind. Diese Studien sind notwendig und tragen dazu bei, jene Patienten herauszufiltern, welche auch wirklich auf eine Therapie mit onkolytischen PV ansprechen (Personalisierte Behandlung). Zusätzlich arbeiten wir daran, die Interaktionen zwischen Virus-induzierter Onkolyse und der damit induzierten Anti-Tumor-Immunantwort des Wirts zu verstehen.

Für die Anwendung onkolytischer Parvoviren in der Krebstherapie ist es unser Ziel, die möglichen Anwendungsbereiche zu erweitern und die onkosuppressive Wirkung der Parvoviren durch Adaptierung und gezielte gentechnische Veränderungen zu verbessern. Außerdem ist geplant, weitere klinische Studien zu unterstützen. Dies dient dazu, optimale Therapiestrategien zu entwickeln, welche die Vorteile von Parvoviren mit unterschiedlichen antineoplastischen und immunstimulierenden Agentien kombinieren. Dies wird zuerst in der Zellkultur und am Tiermodell getestet, bevor eine optimale Kombination auch für die Klinik in Frage kommt. Große Bedeutung für uns hat die Studien-assoziierte Untersuchung an Patienten, welche eine Krebstherapie mit Parvoviren erhalten haben. Dabei können wir nicht nur aufschlussreiche Ergebnisse bezüglich der Virus-induzierten Onkolyse erhalten, sondern auch wichtige Schlussfolgerungen über die Wechselwirkung mit der Mikroumgebung des behandelten Tumors ziehen. Letzteres ist besonders wichtig für die Abwandlung der anti-tumoralen Immunantwort.

Kontakt

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager (komm.)
Tumorvirologie (F010)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 242
69120 Heidelberg
Tel: +49 6221 42 4960
Fax: +49 6221 42 4962

Ausgewählte Publikationen

  • Geletneky K. et al. (2017). Oncolytic H-1 parvovirus shows safety and signs of immunogenic activity in a first phase I/IIa glioblastoma trial. Mol Ther, 25 (12), in press.
  • Bär S. et al. (2015). PKCn/Rdx-driven phosphorylation of PDK1: a novel mechanism promoting cancer cell survival and permissiveness for parvovirus-induced lysis. PLoS Pathog, 11 (3): e1004703.
  • Geletneky K. et al. (2015). Double-faceted mechanism of parvoviral oncosuppression. Curr Opin Virol, 13, 17-24.
  • Li J. et al. (2013). Synergistic combination of valproic acid and oncolytic parvovirus H-1PV as a potential therapy against cervical and pancreatic carcinomas. EMBO Mol Med, 5 (10), 1537-1555.
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