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VIROTHERAPIE VON KREBSERKRANKUNGEN

Direktor: Prof. Jean Rommelaere

Der Schwerpunkt der Forschungsprojekte der Einheit  Krebs-Virustherapie liegt auf Viren, die zur Familie der Parvoviren gehören. Diese vermehren sich bevorzugt in sich teilenden Krebszellen. Hierdurch können sie das Tumorwachstum direkt inhibieren, indem sie das Absterben der Tumorzellen bewirken, oder indem sie diese empfindlicher für verschiedene andere Therapiemodalitäten machen. Ziel unserer Bemühungen ist, zu verstehen, auf welchem Mechanismus diese antineoplastische Wirksamkeit beruht. Weil sie bevorzugt Tumorzellen infizieren können, sind Parvoviren auch gute Vektoren für gentherapeutische Ansätze in der Onkologie. Deshalb arbeiten wir auch an deren Anwendung zum Transfer spezifischer, therapeutisch wirksamer Gene in Krebszellen. Diese Vektoren werden kontinuierlich weiter verbessert, um eine Steigerung ihrer Wirksamkeit in der Gentherapie von Tumoren zu erreichen.

Das Forschungsprogramm basiert auf der Fähigkeit bestimmter autonomer Parvoviren (PV), die Entstehung von Tumoren zu verhindern, ihr Wachstum zu verhindern oder sogar die Remission solcher Tumoren zu ermöglichen. Diese Tumor-supprimierenden  Eigenschaften sind zumindest zum Teil durch die bevorzugte Vermehrung dieser Viren in malignen Zellen begründet (Onkotropismus) und zum anderen durch deren direkte zytotoxische Wirkung auf diese Zellen (Onkolyse). Darüber hinaus tragen angeborene und erworbene immunologische Prozesse zu der antineoplastischen Wirkung von Parvoviren bei. Das Forschungsprogramm nutzt experimentelle Systeme, die in unserer Einheit entwickelt worden sind, um Fragen zu untersuchen, die direkten Bezug zur klinischen Anwendung dieser Viren haben. Ein Teil der Arbeiten beschäftigt sich mit Grundlagenforschung, die zum Ziel hat, molekulare Mechanismen der durch PV bewirkten Zytotoxizität und Veränderung der anti-tumoralen Immunantwort zu verstehen. Dies wird eine weitere Verbesserung therapeutisch wirksamer parvoviraler Vektoren ermöglichen. Da der Lebenszyklus und die physiologischen Prozesse der Wirtszelle in hohem Maße voneinander abhängig sind, führ die Untersuchung der zytopathischen Effekte von Parvoviren zur Entdeckung von zellulären Funktionen, die möglicherweise geeignete  Zielstrukturen für alternative Therapieansätze in der Onkologie sein könnten, die auf der Anwendung von Parvoviren und davon abgeleiteten Vektoren/ oder in analoger Weise wirksamen Substanzen beruhen. Also eröffnen diese Forschungsansätze neue Perspektiven für die Entwicklung von gegen Krebszellen gerichtete Toxine oder Immuntherapien. Darüber hinaus umfasst das Programm (1) die präklinische Bewertung der antineoplastischen Wirksamkeit von PV oder parvoviralen Vektoren und (2) den Transfer der vielversprechendsten Ansätze in die Anwendung im Rahmen klinische Studien.In einem Netzwerk von Kooperationen zwischen der Einheit und verschiedenen Experten, wird die präklinische Forschung sich im Wesentlichen auf die Anwendung von Wildtyp PV konzentrieren, um die zellulären Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber konventionellen Therapieansätzen in der Onkologie zu umgehen. Darüber hinaus sollen parvovirale Vektoren als Adjuvanzien in verschiedenen Immuntherapieprotokollen einsetzbar werden.  

Fünf Forschungsschwerpunkte werden hauptsächlich bearbeitet:

  1. Klinische Forschung: Durchführung und biologisches Monitoring einer Phase I/IIa Klinischen Studie zur Anwendung von Parvovirus H-1 (H-1PV) bei Patienten mit Glioblastom in Zusammenarbeit mit der Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg  und ORYX GmbH & Co. KG (K. Geletneky).
  2. Arbeit an präklinischen Wirksamkeitsnachweisen für zukünftige klinische Anwendungen: 
    (i) Bewertung der onkolytischen Wirksamkeit von H-1PV bei duktalen Adenokarzinomen des Pankreas in Zusammenarbeit mit dem Europäischen Pankreaszentrum, Universitätsklinikum Heidelberg, und der Ersten Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Mainz (Z. Raykov, C. Dinsart); 
    (ii) Bewertung der onkolytischen Wirksamkeit von H-1PV bei  kindlichen Tumoren des Nervensystems in Zusammenarbeit mit der Klinik für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie, Immunologie und Pneumologie, Universitätsklinikums Heidelberg (J. Lacroix);
    (iii) Untersuchung prädiktiver Marker: Systematische Suche nach Tumorerkrankungen und individuellen molekularen Signaturen, die ein Therapieansprechen gegenüber Parvoviren vorhersagen sollen (A. Marchini, C. Dinsart, J. Lacroix).
  3. Untersuchungen zur Grundlagenforschung und Optimierung der molekularen Mechanismen, durch die PV Tumorzellen abtöten und antitumorale Immunreaktionen stimulieren:
    (i) Die Einwirkung von PV mit der Dynamik des Zytoskeletts und zellulären Stoffwechselwegen, die den zytotoxischen und den immunogenen Zelltod begünstigen (J. Nüesch, A. Marchini, Z. Raykov);
    (ii) Die Entwicklung oder Isolierung von PV Varianten mit verstärkter onkolytischer oder immunstimulatorischer Wirksamkeit (J. Nüesch, Z. Raykov);
    (iii) Die Bewertung der Wirksamkeit von Kombinationstherapien, die Parvoviren zusammen mit anderen Viren oder Substanzen untersuchen, die die Genexpression modulieren (A. Marchini, J. Lacroix).
  4. Grundlegende Untersuchungen und Verbesserung der Permissivität gegenüber der PV Replikation:
    (i) Herstellung und Untersuchung von Virusvarianten mit einer erhöhten Fähigkeit zur intrazellulären Mobilität und zur Verbreitung durch ein Gewebe (C. Dinsart, J. Nüesch, N. Salomé);
    (ii) Verbesserung der Aufnahme der PV durch die Tumorzellen mittels gentechnischer Veränderungen der Kapsidstruktur oder durch die Produktion chimärer Viren (A. Marchini).
  5. Bewertung rekombinanter Viren: experimentelle Ansätze, die intrinsische Onkosuppression durch PV mittels zusätzlich eingebrachter Transgene zu verstärken, die immunstimulierende Zyto/oder Chemokine und/oder anti-angiogenetisch wirksame Polypeptide kodieren (C. Dinsart).  

Letzte Aktualisierung: 16.03.2012 Seitenanfang