1. Hauptnavigation
  2. Navigation des Hauptbereiches
  3. Inhalt der Seite

Parvovirus Interaktion mit der Wirtzelle: Entwicklung neuartiger (Onko)Toxine auf Basis Virus induziertem transformations spezifischem Zelltod.
Dr. Jürg Nüesch


Vergrößerte Ansicht © dkfz.de

In der Vergangenheit untersuchten wir die Eigenschaften und Funktionen des multifunktionellen Parvoviralen Regulator-Proteins NS1 (1-8, 13-15). Die Vielfältigkeit der verschiedenen Aufgaben von NS1, welche während der Infektion notwendig sind wiesen darauf hin, dass das Protein einer strengen Regulation unterworfen sein müsste. Diese Regulationsvorgänge sind häufig über post-translationelle Modifikationen wie zum Beispiel Phosphorylierungsvorgänge kontrolliert (9, 10, 14). Aus diesem Grund waren wir daran interessiert das Wechselspiel zwischen NS1-Regulation und zellulären Proteinkinasen, sowie den Einfluss der viralen Infektion of die intrazellulären Signalkaskaden zu untersuchen (11, 12, 16, 17, 20). Dabei indentifizierten wir die zwei Kinasen PKC Lambda und PKC Eta, welche für die Regulation von NS1 unabdingbar sind (12, 17). Ausserdem, scheint das Virus nicht nur in Abhängigkeit dieser Kinasen zu stehen, sonder vielmehr auch deren Aktivität (via Aktivatorenzym PDK-1) woeie ihre intrazelläre Verteilung zu beeinflussen. Die Untersuchung dieses Wechselspiels zwischen Virus und der zellulären PDK/PKC Signalkaskade ist eins unserer gegenwärtigen Projekte (20).


Vergrößerte Ansicht © dkfz.de

Die Hauptzielsetzung unserer Abteilung konzentriert sich darauf den natürlichen Onkotropismus und die onkolytischen Aktivitäten autnonomer Parvoviren für die Krebstherapie einzusetzen. Im Rahmen dieses Programms arbeitet meine Arbeitsgruppe daran die zytotoxischen Funktionen des NS1-Proteins zu identifizieren und zu charakterisieren (13). Interessanterweise konnten wir zeigen, dass die toxischen Funktionen von NS1 über PKC-Phosphorylierungsstellen reguliert werden (13, 18). Dies ist ein Ergebnis, das zur Entwicklung von mutanten MVM Varianten geführt hat, welche durch ihr moduliertes zytotoxisches Potential durchaus Anwendungsmöglichkeiten in der Krebstherapie bieten können (21).


Vergrößerte Ansicht © dkfz.de



Die Analysen der Funktionsmechanismen der NS1-induzierten cytopathischen Effekte (CPE) wiesen darauf hin, dass das zelluläre Zytoskelett ein wichtiger Angriffspunkt für den parvoviral induzierten Zelltod darstellt (19). Diesbezüglich untersuchen wir gegenwärtig drei wichtige Aspekte der parvoviral induzierten Zytoskelettveränderungen: (i) Abbau der Aktinfilamente, (ii) Veränderungen von Tropomyosin, (iii) Erhaltung und Schutz der Mikrotubuli während der Infektion. Neben der Charkaterisierung der Signalkaskaden, welche für die MVM induzierten Zellveränderungen verantwortlich sind, versuchen wir auch die parvoviralen Trigger zu indentifizieren, welche den CPE verursachen. Bis jetzt haben wir entdeckt, dass NS1, die zelluläre CKII alpha bindet und über diese Protein/Protein-Interaktion die Substratspezifität dieser Proteinkinase ändert (Manuskript in Vorbereitung). Diese neue enzymatische Aktivität scheint eine Schlüsselfunktion für den MVM induzierten Zelltod darzustellen, weil doch etliche zelluläre Proteine, welche Regulationsfunktionen in Signalkaskaden oder aber in der Zytoskelettdynamik haben, davon betroffen sind. Abschliessend ist noch zu bemerken, dass die Indentifizierung dieser MVM Vorgänge dazu führten, sogenannte Parvomimetiks zu entwickeln (23). Diese parvoviralen semisynthetischen Peptide versuchen wir mittels heterologer viraler Vektoren als Onkotoxine in Tiermodellen einzusetzten – ein anwendungsorientierter Aspekt unserer Forschungsarbeiten.

Letzte Aktualisierung: 12.11.2004 Seitenanfang