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PÄDIATRISCHE VIRUSTHERAPIE: NUTZUNG VON PARVOVIREN ZUR THERAPIE VON MALIGNEN ERKRANKUNGEN DES KINDES- UND JUGENDALTERS

Der Schwerpunkt unserer Arbeit liegt in der präklinischen Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit einer onkolytischen Virustherapie mit  Parvovirus H-1 als einem neuen Therapieansatz für maligne Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen.

AKTUELLE FORSCHUNGSPROJEKTE

1. Systematisches in vitro screening der zytotoxischen Wirksamkeit bei Tumoren des Kindes- und Jugendalters

Um einen möglichen Nutzen, den pädiatrische Patienten von einer  Virustherapie mit H-1PV haben könnten, abzuschätzen führen wir ein systematisches in vitro screening durch, das bis jetzt mehr als 30 Zellinien umfaßt. Diese sind sämtlich Zellinien, die aus kindlichen oder jugendlichen Patienten etabliert wurden, die an Neuroblastomen, Medulloblastomen, Glioblastomen, Ewingsarkomen oder Osteosarkomen litten. Diese Arbeiten sollen dazu dienen, sinnvolle Indikationen für eine klinische Anwendung von Parvovirus H-1 bei  an Krebs erkrankten Kindern und Jugendlichen zu identifizieren.

2. Präklinische Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit von Parvovirus H-1 (H-1PV) bei Hirntumor-initiierenden Zellen

Maligne Hirntumoren haben trotz moderner Therapieansätze einschließlich stereotaktischer Neurochirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie eine außerordentlich schlechte Prognose. Deshalb sind neue Therapiemodalitäten wie die Therapie mit onkolytischen Viren ein Forschungsschwerpunkt sowohl im präklinischen als auch im klinischen Bereich. Auf der Grundlage ausgedehnter präklinischer Studien an in vitro- und in vivo-Modellen wurde im Oktober 2011 eine Phase I/IIa Studie bei erwachsenen Glioblastompatienten begonnen. Medulloblastome sind die häufigsten malignen Hirntumoren des Kindesalters, mit Subgruppen von Patienten mit extrem schlechter Prognose. Hier ist der Stand der Entwicklung noch im Bereich einer präklinischen Bewertung.

Es wird angenommen, daß Rezidive bei Hirntumoren von Hirntumor-initiierenden Zellen ausgehen, die resistent gegenüber konventionellen Therapieansätzen sind. Um die onkolytische Wirksamkeit von H-1PV gegenüber Hirntumorrezidiven zu charakterisieren, haben wir eine Reihe von Glioblastom- und Medulloblastom-initiierenden Zellen untersucht (Hierunter auch Neurosphärenkulturen aus primärem Tumormaterial). Ein Schwerpunkt der gegenwärtigen Forschungsarbeiten ist, zu bestätigen, daß H-1PV in der Lage ist, Hirntumor-initiierenden Zellen sowohl in vitro als auch in vivo zu infizieren, sich in diesen zu replizieren und sie selektiv abzutöten. Darüber hinaus möchten wir klären, über welche Mechanismen dies möglich wird.

3. Optimierungsstrategien für die Anwendung von H-1PV im klinischen Umfeld

Da die präklinische Bewertung von H-1PV für das Neuroblastom am weitesten fortgeschritten ist, nutzen wir Zellkultur- und Tiermodelle für Hochrisiko-Neuroblastome, mit folgender Zielsetzung:

  • Die Art der Anwendung von H-1PV zu optimieren
  • Die therapeutische Wirksamkeit von H-1PV dadurch zu steigern, daß wir möglichst effiziente Kombinationstherapieansätze identifizieren (Kombination mit Zytostatika oder epi-genetischen Modulatoren)
  • Prädiktive Marker für ein Ansprechen auf Parvovirustherapie mit H-1 zu identifizieren


Vergrößerte Ansicht © dkfz.de

Konfokalmikroskopie (60-fache Vergrößerung) einer anti-NS1 Immunfluoreszenzfärbung von D238 Medulloblastomzellen 24 Stunden nach Infektion mit Wildtyp H-1PV (rot). Die Kernmembran wurde mit anti-Lamin beta angefärbt (grün).  Die nukleäre Expression von NS1 wird Projektion beider Färbungen sichtbar.

AUSBLICK AUF KÜNFTIGE PROJEKTE UND ZIELE

Grundlagenforschung

Neben den bereits beschriebenen Forschungsprojekten, die weiter geführt werden sollen, haben wir neue Projekte begonnen, die uns Einsichten in die Mechanismen Virus-induzierter Zytotoxizität bei embryonalen Tumoren des Nervensystems und den hiervon abgeleiteten Tumor-initiierenden Zellen ermöglichen sollen. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie (DKFZ) und der siRNA screening facility  (Bioquant), haben wir uns zum Ziel gesetzt, Zielgene viraler Proteine zu charakterisieren, die zu Dysregulationen zellulärer Stoffwechselwege führen und damit schließlich den Tod der Tumorzellen induzieren. Hierzu nutzen wir Hochdurchsatz-Ansätze wie Expressionsanalysen über Mikroarrays oder siRNA library screening.

Klinische Forschung

Auf der Grundlage präklinischer “proof of concept” Experimente in vivo haben wir uns zum Ziel gesetzt, eine klinische Phase I/IIa Studie bei pädiatrischen Patienten mit therapierefraktären oder rezidivierten embryonalen Tumoren des Nervensystems vorzubereiten. Dies ist nur im Rahmen einer engen Zusammenarbeit mit der Firma ORYX GmbH & Co. KG und der Klinik für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie, Immunologie und Pneumologie des Universitätsklinikums Heidelberg möglich.

FINANZIERUNG

ORYX GmBH & Co. KG

Deutsche Krebshilfe e. V.

Brigitte Schlieben-Lange Programm (Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst, Baden-Württemberg)

KOOPERATIONEN

Dr. Holger Erfle, Bioquant, Heidelberg

Dr. Hedwig Deubzer, Dr. Till Milde, Inga Wiegand, Prof. Dr. Olaf Witt, Klinische Kooperationseinheit Pädiatrische Onkologie, DKFZ, Heidelberg

Prof. Dr. Christel Herold-Mende, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz, Angewandte Tumorbiologie, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg

Dr. Hendrik Witt, PD Dr. Stefan Pfister, Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie, DKFZ, Heidelberg

Letzte Aktualisierung: 22.03.2012 Seitenanfang