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Abteilung Entwicklungsimmunologie

Prof. Dr. Bruno Kyewski

(A) Im Thymus findet die Induktion von zentraler T Zell Toleranz statt.  Er besteht aus einem äußeren Kortex und einer zentralen Medulla. Die Medulla ist dicht mit sog Antigen-präsentierenden Zellen gepackt, die eine Vielzahl an Selbstantigenen den unreifen T Zellen präsentieren und auf diese Weise Selbsttoleranz induzieren. Medulläre Thymusepithelzellen (in rot) haben die einzigartige Eigenschaft, zahlreiche Gewebe-spezifische Antigene in promisker Weise zu exprimieren und damit Autoimmunität zu verhindern. (B) Gewebe-Repräsentation der in medullären Thymusepithelzellen exprimierten Selbstantigene einschließlich embryonaler Antigene.
Vergrößerte Ansicht (A) Im Thymus findet die Induktion von zentraler T Zell Toleranz statt. Er besteht aus einem äußeren Kortex und einer zentralen Medulla. Die Medulla ist dicht mit sog Antigen-präsentierenden Zellen gepackt, die eine Vielzahl an Selbstantigenen den unreifen T Zellen präsentieren und auf diese Weise Selbsttoleranz induzieren. Medulläre Thymusepithelzellen (in rot) haben die einzigartige Eigenschaft, zahlreiche Gewebe-spezifische Antigene in promisker Weise zu exprimieren und damit Autoimmunität zu verhindern. (B) Gewebe-Repräsentation der in medullären Thymusepithelzellen exprimierten Selbstantigene einschließlich embryonaler Antigene.

Die Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd (Selbsttoleranz) ist eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems. Der Thymus spielt eine entscheidende Rolle in der Induktion der T-Zell-Toleranz. Im Zuge dieser Toleranzinduktion wird ein hochdiverses T-Zell-Rezeptor Repertoire gegen eine Vielzahl von Selbstantigenen abgeglichen. Diese Rezeptor-Liganden-Interaktionen entfernen selbst-reaktive, potentiell gefährliche T-Zellen aus dem Repertoire. Unsere Entdeckung der sog. promisken Genexpression und deren Rolle in der Verhinderung von Organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen hat zu einer Neubewertung der Rolle von zentraler Toleranz im Kontext der Selbst/Fremd-Unterscheidung geführt. Das Spektrum von Selbstantigenen im Thymus wird zum größten Teil durch ektopische Expression von zahlreichen Gewebe-spezifischen Antigenen in medullären Thymusepithelzellen (mTEZ) erzeugt. Dieser Genpool umfasst mehr als 75% aller bekannten Gene und repräsentiert alle Gewebe des Körpers. Promiske Genexpression (pGE) ermöglicht es unreifen T-Zellen, Selbstantigene, die ansonsten einer strikten räumlichen und zeitlichen Expressionskontrolle unterliegen, im Thymus zu erkennen und dagegen tolerant zu werden. Der Genpool schließt auch Tumor-assoziierte Antigene ein, was eine immunologische Toleranz gegenüber Tumoren impliziert. Fehlfunktionen der promisken Genexpression können zu schweren Organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen wie Typ 1 Diabetes mellitus führen.
Die Projektbeschreibungen sind momentan nur auf englisch verfügbar.

PGE ist ein noch wenig verstandener Aspekt der T-Zell-Toleranz, deren zelluläre und molekulare Regulation wir in experimentellen in vitro- und in vivo-Modellen untersuchen. Wir möchten verstehen, wie ein terminal differenzierter Epithelzelltyp ein so hochdiverses Selbstantigen-Repertoire in einem Mosaikmuster in einer Weise ausprägt, dass sich die Expressionsmuster auf Einzelzellebene zu einem „kompletten“ Satz an Selbstantigenen auf der Populationsebene vervollständigen. Wir erwarten, dass unsere verschiedenen Forschungsansätze zu einem umfassenderen Verständnis der funktionellen Organisation des Thymus-Mikroenvironments im Kontext von Selbsttoleranz und zu neuen Erkenntnissen über promiske Genregulation im Speziellen und Genregulation im Allgemeinen führen werden. In diesem Zusammenhang ist es unser Ziel, den Differenzierungsweg von mTEZ von der gewebespezifischen Stammzelle bis zum terminalen Reifestadium zu kartieren. Darüber hinaus wenden wir weiterhin unsere Ergebnisse und Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung auf menschliche Krankheiten an. Hierzu gehört, den Zusammenhang zwischen Fehlfunktionen von promisker Genexpression und humanen Autoimmunerkrankungen sowie die molekularen Mechanismen, die die intrathymische Expression prominenter Autoantigene (wie Insulin) kontrollieren, besser zu verstehen. Schließlich werden wir die neu erworbenen Kenntnisse zur Entwicklungsbiologie von humanen Thymusepithelzellen dazu nutzen, neue diagnostische Marker für verschiedene Thymom-Subtypen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang ist es unser Ziel, den Differenzierungsweg von mTEZ von der bipotenten Stammzelle bis zum terminalen Reifestadium zu kartieren.

Ausgewählte Publikationen

Kyewski, B. & Klein, L. (2006). A central role for central tolerance. Annu. Rev. Immunol., 24, 571-606.

Klein, L., Hinterberger, M., Wirnsberger, G. & Kyewski, B. (2009). Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nat. Rev. Immunol., 9, 833-844

Lv, H., Havari, E., Pinto, S., Gottumukkala, R. V., Cornivelli, L., Raddassi, K., Matsui, T., Rosenzweig, A., Bronson, R. T., Smith, R., et al. (2011). Impaired thymic tolerance to alpha-myosin directs autoimmunity to the heart in mice and humans. J. Clin. Invest., 121, 1561-1573

Pinto, S., Michel, C., Schmidt-Glenewinkel, H., Harder, N., Rohr, K., Wild, S., Brors, B. & Kyewski, B. (2013). Overlapping gene coexpression patterns in human medullary thymic epithelial cells generate self-antigen diversity. Proc. Natl. Acad. Sci., 110, E3497-E3505.

Letzte Aktualisierung: 22.01.2014 Seitenanfang