Neuartige bispezifische PSMA/GRPr-gerichtete Radioliganden

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Eine neue Serie bispezifischer Radioliganden (BRL) wurde entwickelt, die das Prostata-spezifische Membran Antigen (PSMA) und den Gastrin-releasing peptide Rezeptor (GRPr) auf Prostatakarzinom Zellen adressiert. Das strukturelle Design beruht auf dem Bombesin (BN) Derivat H2N-PEG2-[D-Tyr6,β-Ala11,Thi13,Nle14]BN(6−14), das an GRPr mit einer hohen Bindungsaffinität und hoher Spezifität bindet, und dem peptidomimetischen Harnstoff-basierten pseudoirreversiblen PSMA Inhibitor Glu-urea-Lys. Die beiden Bindungsmotive wurden mittels Kupfer(I)-katalysierter Azide−Alkin Cycloaddition (CuAAC) an den Komplexbildner HBED-CC über einen Aminosäurelinker gekuppelt, der sich aus His (H) und Glu (E) Untereinheiten zusammensetzt: -(HE)n-( n =0−3). Die BRL wurden mit Gallium-68 radiomarkiert. Anschließend wurden die vorläufigen pharmakologischen Eigenschaften der 68Ga-markierten BRL in vitro mittels kompetitiver und kinetischer Bindungsassays an PC3 und LNCaP Prostatakarzinom Zellen sowie an AR42J Zellen des Pankreas ermittelt. Weiterhin wurden die BRL in vivo mit Hilfe von Biodistributions- und microPET Studien evaluiert. Die BRL zeigten synergistische Bindungseigenschaften bei der zielgerichteten in vivo Bildgebung von PSMA- (LNCaP) und GRPr- (PC-3) positiven Tumoren, wobei die geladenen -(HE)n-( n =1−3) Linker zu einer signifikanten Reduzierung der jeweiligen Traceraufnahmen in Nieren und Milz beitragen. Die bispezifische (PSMA und GRPr) Rezeptor-Adressierung hat Relevanz hinsichtlich der Tumorheterogenität und Biodiversität des Prostatakarzinoms. Die BRL mit den optimalen pharmakokinetischen Eigenschaften können in nächsten Schritten First-in-man Studien zugeführt werden, um ihr Potenzial in der hochsensitiven nichtinvasiven Bildgebung des Prostatakarzinoms (PCa) mittels PET/CT und PET/MRI zu untersuchen.

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