Falsch verteilte Chromosomen verschaffen Brustkrebszellen Selektionsvorteile
Werden die Chromosomen bei der Zellteilung ungleichmäßig verteilt, so beeinträchtigt dies die Lebensfähigkeit der Tochterzellen. Anderseits sind falsch verteilte Chromosomen bei vielen Krebsarten mit ungünstiger Prognose verbunden, scheinen also den Krebs zu fördern. Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) untersuchten an Mäusen, wie sich ungleichmäßig verteilte Chromosomen bei Brustkrebs auswirken. Lösten die Forscher in den Brustdrüsenzellen Chromosomen-Fehlverteilungen aus, so verzögerte sich die Entstehung von Brustkrebs. Jedoch schienen die entstandenen Tumoren einen Selektionsvorteil zu besitzen: Sie ließen sich durch das Abschalten des wachstumsfördernden Krebsgens nicht stoppen, sondern wuchsen weiter.
In den Brustdrüsenzellen sind sowohl das Krebsgen KRAS als auch Mad2, das Chromosomen-Fehlverteilungen auslöst, überaktiviert. Die Zellen wachsen in der Kulturschale zu dreidimensionalen Strukturen heran, so genannten Sphäroiden.
© Rocio Sotillo/DKFZ
Bei den meisten Krebserkrankungen findet man in den Tumorzellen fehlerhafte Chromosomensätze. Zu dieser „Chromosomen-Instabilität “, wie Wissenschaftler das Phänomen bezeichnen, kommt es, wenn sich der vor der Zellteilung verdoppelte Chromosomensatz nicht gleichmäßig auf die beiden Tochterzellen verteilt. Chromosomen-Instabilität ist ein Indikator für einen ungünstigen Verlauf der Erkrankung und für schlechte Therapieerfolge.
Im scheinbaren Widerspruch zu dieser krebsfördernden Wirkung der falsch verteilten Chromosomen steht aber, dass Chromosomen-Instabilität eigentlich der Zelle schadet: Ihr Stoffwechsel gerät außer Kontrolle, weil Proteine in falschen Mengen produziert werden. In der Folge sterben die Zellen häufig durch den programmierten Zelltod Apoptose. Rocio Sotillo vom Deutschen Krebsforschungszentrum wollte nun am Beispiel Brustkrebs herausfinden, ob die Fehlverteilungen tatsächlich Krebs begünstigen oder hemmen.
Die Wissenschaftlerin und ihre Kollegen aktivierten in Brustdrüsenzellen der Maus das Krebsgen KRAS. Zahlreiche der so veränderten Tiere entwickeln im Laufe des Lebens Brustkrebs. Blockierten die Forscher bei diesen Mäusen das wachstumstreibende KRAS-Gen, so bildeten sich die Tumoren zurück.
Bei einer zweiten Gruppe von Mäusen aktivierten die Wissenschaftler zusätzlich zum wachstumstreibenden Krebsgen das Gen Mad2, das Chromosomen-Instabilität auslöst. Diese Tiere entwickelten später und seltener Tumoren in der Brust. Viele ihrer Brustdrüsenzellen unterbrachen die Zellteilung und starben durch Apoptose: Mit dieser Notmaßnahme versucht sich der Organismus vor den schädlichen Folgen ungleichmäßig verteilter Chromosomen zu schützen.
Jedoch schienen die anfängliche Auslese der Zellen letztendlich krebsfördernde Konsequenzen zu haben: Knapp ein Viertel der Tumoren in diesen Tieren wuchs weiter, auch nachdem die Forscher das wachstumstreibenden KRAS-Gens abgeschaltet hatten.
Rocio Sotillo und ihre Kollegen schlossen daraus, dass die Chromosomen-Fehlverteilung zu einer genetischen Vielfalt der Tumorzellen geführt hatte. Das begünstigt die Selektion einzelner Zellklone, die auch ohne den ursprünglichen Wachstumsstimulus des Krebsgens weiterwachsen können.
„Das hilft uns auch zu verstehen, warum Tumoren mit Chromosomen-Instabilität schlechter auf Therapien ansprechen: Die genetische Vielfalt der Tumorzellen steigert die Wahrscheinlichkeit, dass unter dem Selektionsdruck einer Krebsbehandlung therapieresistente Klone entstehen und sich durchsetzen können“, erklärt die Wissenschaftlerin.
Konstantina Rowald, Martina Mantovan, Joana Passos, Christopher Buccitelli, Balca R. Mardin, Jan O. Korbel, Martin Jechlinger, Rocio Sotillo: Negative selection and chromosome instability induced by Mad2 overexpression delay breast cancer but facilitate oncogene independent outgrowth.
CELL Reports 2016, DOI 10.1016/j.celrep.2016.05.048
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