Heimliche Freundschaft zweier Enzyme macht Apoptose möglich

Bei der Bekämpfung von Krebszellen spielt die Apoptose eine wichtige Rolle. Wird die DNA zum Beispiel durch UV-Strahlen oder Chemotherapeutika irreparabel geschädigt, opfert sich die Zelle für das Allgemeinwohl des Organismus und begeht Selbstmord. Damit sich gesunde Zellen jedoch nicht aus Versehen selbst töten, sind komplexe Signalschaltungen notwendig, bevor der endgültige Todesschalter, der Tumorsuppressor p53, umgelegt wird. Bisher wussten die Forscher lediglich, dass das Enzym HIPK2 aktiv sein muss, um den Todesschalter zu aktivieren. Was HIPK2 selbst jedoch in Aktion brachte, lag im Dunkeln.

In ihrer Studie untersuchte das Forscherteam die Aktivität des Enzyms sowohl in isolierten Zellen als auch in Zebrafischen. Hierfür verglichen sie die Fähigkeit, die Apoptose auszulösen, von normalen HIPK2 Enzymen mit solchen, die aufgrund einer Mutation gar kein oder nur wenig Phosphat aufnehmen können. Sowohl in den Zellen als auch in den Modellorganismen waren die mutierten HIPK2 Enzyme nicht in der Lage, die Apoptose im gleichen Maße auszulösen wie ihre normalen Geschwister.

In einem weiteren Schritt testeten die Forscher, welche Rolle das Enzym Pin1 - ein Eiweiß, das die räumliche Faltung und Funktion anderer Eiweiße verändert - für die Einleitung der Apoptose spielt: Pin1 bindet an die HIPK2 Moleküle, sobald sie Phosphatgruppen gebunden haben, nicht jedoch an mutierte Varianten, die diese Phosphatgruppen nicht aufnehmen können. „Mit der Bindung von Phosphatgruppen an HIPK2 wird das Enzym aktiviert. Aber erst, wenn Pin1 an HIPK2 bindet, wird das aktivierte HIPK2 Enzym durch eine Änderung seiner räumlichen Struktur stabilisiert. Die Konzentration von HIPK2 in der Zelle steigt und der Zelltod kann eingeleitet werden“, erklärt Hofmann.

Bisher kannte man das Pin1 nur in seiner Rolle bei der Zellteilung: das Enzym gilt allgemein als wichtiges Puzzleteilchen, das zum unkontrollierten Wachstum von Krebszellen beiträgt. Erste Studien zu Pin1 Inhibitoren laufen deshalb bereits, für die nahe Zukunft sind Kombinationstherapien aus Chemotherapie und Pin1 Inhibitoren im Gespräch. Die neuen Studienergebnisse aus Heidelberg stellen diese Kombinationstherapien jedoch in Frage. „Wir gehen davon aus, dass die gleichzeitige Gabe von Pin1 Inhibitoren und Chemotherapie eher kontraproduktiv wäre: Wird Pin1 gehemmt, kann es HIPK2 nicht mehr stabilisieren. Die Apoptose wird nicht mehr ausgelöst, die Chemotherapie kann nicht mehr wirken“, warnt Thomas Hofmann.

Um ihre Studie durchführen zu können, haben die Forscher einen neuen Antikörper entwickelt, der an die Phosphatgruppen der HIPK2 Enzyme bindet. Dadurch zeigt er an, ob, wo und wann in einer Zelle HIPK2 Enzyme aktiv sind. Dieser Antikörper dürfte auf lange Sicht nicht nur für die Forschung von Nutzen sein. „Die Entwicklung des phospho-HIPK2-Antikörpers erlaubt uns, zu untersuchen, wo HIPK2 in der Zelle aktiv ist. Damit haben wir nun auch ein molekulares Werkzeug zur Hand, mit dem wir das Ansprechverhalten von Tumorzellen auf bestimmte Therapieformen vorhersagen können“, hofft Studienleiter Hofmann. Um das zu prüfen und die Forschungsergebnisse weiter zu vertiefen, wollen die Forscher ihre Ergebnisse nun an Tumormaterial von Patienten überprüfen.

Veröffentlichung:
Nadja Bitomsky, Elisa Conrad, Christian Moritz, Tilman Polonio-Vallon, Dirk Sombroek, Kathrin Schultheiss, Carolina Glas, Vera Greiner, Christoph Herbel, Fiamma Mantovani, Giannino del Sal, Francesca Peri und Thomas G. Hofmann: Autophosphorylation and Pin1 binding coordinate DNA damage-induced HIPK2 activation and cell death. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2013. Doi:10.1073/pnas.1310001110