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Klinische Kooperationseinheit Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie

Prof. Dr. med. Michael Platten

Hirn MRT-Untersuchung von Mäusen mit Hirntumoren, die Tryptophan verstoffwechseln (+ TDO) im Vergleich zu Tumoren, die kein Tryptophan verstoffwechseln (- TDO) und keinen grossen Tumor bilden. Aktivierung des immunsuppressiven AHR-Programms (TiPARP) in einer Immunzelle (LCA), die einen Tryptophan-verstoffwechselnden Hirntumor infiltriert hat.
Vergrößerte Ansicht Hirn MRT-Untersuchung von Mäusen mit Hirntumoren, die Tryptophan verstoffwechseln (+ TDO) im Vergleich zu Tumoren, die kein Tryptophan verstoffwechseln (- TDO) und keinen grossen Tumor bilden. Aktivierung des immunsuppressiven AHR-Programms (TiPARP) in einer Immunzelle (LCA), die einen Tryptophan-verstoffwechselnden Hirntumor infiltriert hat.

Das Zentralnervensystem (ZNS) ist ein immunprivilegiertes Organ. Trotz der strengen Immunkontrolle kann es im ZNS zu Autoimmunerkrankungen kommen. Eine paradigmatische Erkrankung ist die multiple Sklerose (MS). Demgegenüber führen intrinsische Hirntumoren des ZNS häufig zu einer erheblichen Immunsuppression. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die zu einer solchen Deregulation des Immunsystems im ZNS führen, sind nicht gut verstanden, jedoch in beiden Situationen von Bedeutung: Zu viel Immunreaktion bei der MS und zu wenig bei Hirntumoren. Wir interessieren uns für die metabolische Kontrolle der ZNS-Immunität und Hirntumorentstehung. Ziel ist die Identifikation wichtiger metabolischer Schalter zur Entwicklung neuer Immuntherapien. In den letzten Jahren haben wir Schlüsselereignisse im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Tryptophan als einen endogenen Mechanismus zur Hemmung von Immunreaktionen identifiziert. Diese Entdeckungen haben zur Entwicklung neuer Therapieansätze und diagnostischer Werkzeuge zur Überwachung und Beeinflussung des Tryptophan-Stoffwechsels geführt. Kürzlich haben wir einen Schlüsselrezeptor für immunsuppressive endogene Tryptophan-Metabolite entdeckt, der nicht nur die Tumor-Immunsystem-Interaktion, sondern auch zellintrinsische Programme aktiviert und so Tumorwachstum und -invasivität fördert. Diese Erkenntnis hat einen neuen Blick auf die Rolle des Tryptophan-Stoffwechsels bei Krebserkrankungen sowie neue medikamentöse Angriffspunkte eröffnet.

Die Erkenntnis, dass durch die Aktivität von TDO generierte Tryptophan-Metabolite (Kynurenine) über eine Aktivierung des Arylhydrokarbonrezeptors (AHR) das Wachstum von Tumoren fördert, wirft eine Reihe weiterer Fragen auf, die in den nächsten Jahren beantwortet werden sollen. Die Beantwortung dieser Fragen ist umso wichtiger, als der Tryptophan-Stoffwechsel in den letzten Jahren als wichtiger Stoffwechselweg in der Tumor- und Immunbiologie beschrieben wurde und erste klinische Studien den Nutzen von pharmakologischen Inhibitoren untersuchen. Künftige grundlagenwissenschaftliche Projekte werden (a) die Regulation des Tryptophanstoffwechsels in Tumorzellen durch Mikromilieuveränderungen, (b) die Rolle des Tryptophanstoffwechsels in der Tumorstammzellerhaltung, (c) die Rolle des Tryptophanstoffwechsels bei der Gefäßneubildung sowie (d) die Rolle des Tryptophanstoffwechsels bei der MS untersuchen. Künftige translationale Projekte werden (e) die Entwicklung von Tryptophan-verstoffwechselnden mesenchymalen Stammzellen zur Therapie der Multiplen Sklerose und (f) die Identifikation von AHR-blockierenden Medikamenten als mögliche Behandlung für Tumorerkrankungen zum Inhalt haben. Schließlich arbeiten wir an einer spezifischen Immuntherapie für Patienten mit niedriggradigen Hirntumoren.

Ausgewählte Publikationen

Schumacher T, Bunse L, Pusch S, Sahm F, Wiestler B, Quandt J, Menn O, Osswald M, Oezen I, Ott M, Keil M, Balß J, Rauschenbach K, Grabowska AG, Vogler I, Diekmann J, Trautwein N, Eichmüller SB, Okun J, Stevanovic S, Riemer AB, Sahin U, Friese MA, Beckhove P, von Deimling A, Wick W, Platten M. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumor immunity. Nature(2014), Published online 25 June 2014

Opitz CA, Litzenburger UM, Sahm F, Ott M, Tritschler I, Trump S, Schumacher T, Jestaedt L, Schrenk D, Weller M, Jugold M, Guillemin GJ, Miller CL, Lutz C, Radlwimmer B, Lehmann I, von Deimling A, Wick W, Platten M. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203. doi: 10.1038/nature10491

Lanz TV, Becker S, Osswald M, Bittner S, Schuhmann MK, Opitz CA, Gaikwad S, Wiestler B, Litzenburger UM, Sahm F, Ott M, Iwantscheff S, Grabitz C, Mittelbronn M, von Deimling A, Winkler F, Meuth SG, Wick W, Platten M. Protein kinase Cß as a therapeutic target stabilizing blood-brain barrier disruption in experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 3;110(36):14735-40.

Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L: Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science 2005, 310:850-855

Letzte Aktualisierung: 23.07.2014 Seitenanfang