Genomische Epidemiologie (Leiter: Dr. Federico Canzian)
Die EPIC-Studie ist eine Kohortenstudie, an der zehn europäische Länder beteiligt sind Hintergrund
Nach der vollständigen Sequenzierung des menschlichen Genoms ist man nun an der Identifizierung von Varianten der Keimbahn DNA interessiert, die mit einem veränderten Krebsrisiko verknüpft sind und/oder im Zusammenspiel mit bekannten Umwelteinflüssen Krankheiten verursachen oder ihnen entgegenwirken. Man vermutet, dass ein großer Teil der genetischen Krebsanfälligkeit auf häufig in der Bevölkerung vorkommende Polymorphyen zurückzuführen ist. Das Hauptaugenmerk unserer Arbeitsgruppe liegt auf der Untersuchung dieser genetischen Polymorphyen in Beziehung auf die Krebsanfälligkeit, im Kontext mit großangelegten auf populationsbasierten epidemiologischen Studien, wie z. B. der EPIC-Studie (European Prospective Investigation on Cancer). Zurzeit konzentrieren wir uns dabei auf die Untersuchung von Kandidatengenen, d.h. es werden genetische Varianten in Schlüsselgenen untersucht, die zu spezifischen biochemischen und regulatorischen Stoffwechselwegen gehören, die aufgrund ihrer biologischen Signifikanz wahrscheinlich sind, das Krebsrisiko zu beinflussen. Mit fortschreitender Entwicklung von Hochdurchsatzverfahren werden wir in Zukunft auch genomweite Untersuchungen auf Basis des linkage disequilibrium durchführen, um neue genetische Krebsrisikofaktoren zu identifizieren.
Genvarianten des Hormon-Metabolismus, Gen-Umwelt-Wechselbeziehungen und das Krebsrisiko für Brust- und Prostatakrebs
Brust- und Prostatakrebs sind die häufigsten Krebsarten bei Frauen und Männern in den Industrieländern. Obwohl es starke Anzeichen für einen Einfluss von Hormonen auf diese Krebsarten gibt, ist die relative Bedeutung der genetischen und Umweltfaktoren und deren Wechselbeziehungen in Bezug auf die Verursachung von Krebs noch weitgehend unbekannt.
Das National Cancer Institute in den USA hat die Durchführung von weitsichtigen Kohortenstudien finanziert, um diese Beziehungen aufzuklären. Kohorten aus Europa und den USA mit 790 000 Frauen und Männern haben sich bereit erklärt an dieser Studie teilzunehmen. Aus dieser Gruppe ergaben sich 6 150 Brust- und 8 850 Prostatakrebsfälle für eine erste Untersuchung. Für die Studien wurden von der Mehrheit der Krebsfälle und der entsprechenden Kontrollen aus den Kohorten Serumproben und genetisches Material isoliert, außerdem stehen auch Information über Körpermaße und ein ausführlicher Fragebogen in Bezug auf Ernährung, körperliche Aktivitäten, Verwendung von exogenen Hormonen, Rauchgewohnheiten und andere Lifestyle-Faktoren zur Verfügung. Diese Studien sind umfangreicher als alle bisherigen Studien zur Beziehung zwischen endogenen Hormonen und dem Krebsrisiko. Unsere Studien ermöglichen deshalb eine gleichzeitige Untersuchung der genetischen Veranlagung (Polymorphyen in spezifischen Kandidatengenen), der Lifestyle-Faktoren und des damit im Zusammenhang stehenden Niveaus der zirkulierenden steroiden Hormone als Risikofaktor für die hormonell verursachten Krebsarten.
Aufgrund ihrer Wahrscheinlichkeit an der Entstehung von Brust- und Prostatakrebs beteiligt zu sein, wurden zwei Stoffwechselwege ausgewählt: Synthese/Metabolismus der steroiden Hormone und Synthese/Metabolismus des Insulin-like growth factor-I. Mehr als 50 Gene aus diesen beiden Signalwegen wurden ausgewählt und DNA-Proben von verschiedensten ethnischen Gruppen wurden resequenziert. Auf diese Weise wurde ein kompletter Katalog der genetischen Varianten in den Kandidatengenen zusammengestellt und dazu genutzt, Haplotype-repräsentierende SNPs (single nucleotide polymorphisms) auszuwählen. Diese SNPs werden zurzeit in allen Brust- und Prostatakrebsfällen und den Kontrollen genotypisiert. In einem Teil der Fälle und Kontrollen wurden auch die prädiagnostischen Hormonspiegel gemessen. So sind wir in der Lage zu messen, in welchem Ausmaß die genetische Variabilität die Hormonspiegel und das Krebsrisiko beeinflusst.
Unsere Arbeitsgruppe ist eine der teilnehmenden Kohorte der EPIC-Studie. Wir sind speziell für die Genotypisierung der Brustkrebskomponenten der EPIC-Studie (ca. 2 000 Fälle und 3 000 Kontrollen) zuständig und an der Analyse der Ergebnisse und der Vorbereitung der Manuskripte beteiligt.
Genetische Variabilität des Fettsäure- und Arachidonsäurestoff-wechsels, Entzündungsmediatoren und Darmkrebsrisiko
In Zusammenarbeit mit Dr. Alexandra Nieters, Molekulare Tumorepidemiologie, Abteilung Klinische Epidemiologie
Das Ziel der Studie ist die Abschätzung der Auswirkungen der genetischen Variabilität in entscheidenden Stoffwechselgenen, die am Stoffwechsel der Arachidonsäure und anderer Entzündungsmediatoren für Darmkrebs beteiligt sind. Dieses Ziel wird durch eine Fall-Kontroll-Studie innerhalb der European Prospective Investigation on Cancer (EPIC) erreicht, einer prospektiven Kohorten-Studie, an der zehn europäische Länder (Norwegen, Schweden, Dänemark, Großbritanien, Deutschland, Niederlande, Frankreich, Spanien, Italien, Griechenland) beteiligt sind.
Ernährungsfaktoren sind nachgewiesene Darmkrebsrisikofaktoren, jedoch ist die individuelle Variabilität beim Fettsäurestoffwechsel nachgewiesen, aber nicht verstanden. Der Arachidonsäure-Stoffwechsel(AA)ist ein Stoffwechsel-Signalweg, der direkt durch Quantität und Qualität der diätetischen Fettsäure beeinflusst wird und zur Bildung von wichtigen bioaktiven, für die Tumorbildung bedeutenden Molekülen führt. Die wichtigsten am AA-Stoffwechsel beteiligten Enzyme sind die Phospholipasen, die Zyklooxygenasen und die Lipoxygenasen. AA wird umgewandelt in Prostaglandine, Leukotriene und Thromboxane, Moleküle, die eine wichtige Rolle bei der Entzündungsentstehung spielen. Die Entzündungsbeteiligung bei Darmkrebs ist mittlerweile ein etablierter Ansatz. Entzündungskrankheiten des Dickdarms, wie die Crohn'sche Krankheit und ulzerative Kolitis steigern erheblich das Risiko für Darmkrebs. Aspirin und andere non-steroide entzündungshemmende Medikamente, die die Zyklooxygenase, (Enzym, das AA in Prostaglandine umwandelt) unterdrücken, tragen zur Reduzierung des Darmkrebsrisikos bei.
Wir wollen eine Liste der Gene erstellen, die am Stoffwechsel der diätetischen langkettigen Fettsäuren, der Arachidonsäure und der Prostaglandine beteiligt sind. Wir werden auch andere Gene, die für Entzündungen verantwortlich sind, einbeziehen. Wir werden genetische Polymorphyen in diesen Genen entsprechend der folgenden Kriterien selektieren: 1) nachgewiesene oder wahrscheinliche funktionale Auswirkung auf die Genfunktion oder -regulierung; 2) Polymorphyen, die repräsentativ für Haplotypen sind.
Zuerst werden wir eine Reihe Polymorphyen in Proben von 850 Darmkrebs-Fällen und 1700 Kontrollen aus der EPIC-Studie genotypisieren. Ab-hängig von der Verfügbarkeit der finanziellen Mittel werden wir die Zahl der Proben (weitere 800 Proben sind vorgesehen) und Polymorphyen ausweiten. Zur Berechnung der Genotypisierungsdaten und der statistischen Analysen, die für die Bestimmung der Wirkung der selektierten genetischen Varianten für das Krebsrisiko dienen, verwenden wir modernste Hard- und Software.