Helmholtz-Professur Molekularbiologie der Zelle I
Prof. Dr. med. Günther Schütz
Der Glukokortikoidrezeptor verändert die Transkription durch verschiedene Wirkungsweisen
Wir untersuchen in unserem Labor die Rolle nukleärer Rezeptoren während der normalen und gestörten Entwicklung. Da Keimbahninaktivierung des Mineralokortikoid- (MR) oder des Glukokortikoidrezeptors (GR) zur frühen Lethalität führt, haben wir Mausmutanten entwickelt mit neuronalspezifischer Inaktivierung beider Gene im Vorderhirn. Um Auswirkung auf die Gehirnentwicklung zu vermeiden, haben wir eine transgene Mauslinie erstellt, die induzierbare Geninaktivierung im erwachsenen Vorderhirn erlaubt.
Die Subventrikulärzone des Seitenventrikels und die Subgranulärzone des Gyrus dentatus sind die größten Bereiche für anhaltende Neurogenese im Erwachsenen. Wir haben beobachtet, dass der Waisenrezeptor Tailless (Tlx) ausschließlich in diesen Neuralleistenzellen vorkommt. Überexpression von Tlx führt zur Expansion dieser Stammzellen. Diese Zellen initiieren die Entwicklung von Gliomen und Gliom-ähnlichen Läsionen. Die Entwicklung von Gliomen wird beschleunigt durch den Verlust des Tumorsuppressorgens p53 in erwachsenen neuralen Stammzellen. Daher ist es unser Ziel, transgene Mäuse zu erzeugen, die es uns erlauben, den molekularen Mechanismus in der Krankheitsentwicklung zu verfolgen.
In einem neuen Projekt untersuchen wir die Funktion von microRNAs in erwachsenen neuralen Stammzellen und Neuronen des Erwachsenen, ihre Rolle in der neuralen Plastizität und ihre Beteiligung bei der Regulation der Energiebilanz und des Stoffwechsels im Gehirn.
Die wichtigsten Ziele unserer zukünftigen Arbeit werden die Identifizierung von Bindestellen für den Mineralokortikoid- (MR) und Glukokortikoidrezeptor (GR) im Hippocampus sowie die Charakterisierung von Tlx-Zielgenen in der Subventrikulär- und der Subgranulär-Zone mit Hilfe der ChIP-Seq-Methodik sein. Mit dieser Methode werden wir die regulatorischen Sequenzen identifizieren, die für die zeitliche und räumliche Expression von Zielgenen dieser nukleären Rezeptoren notwendig sind. Wir erwarten, dass diese Vorgehensweise, Chromatin-Immunopräzipitation gekoppelt mit massiver paralleler Sequenzierung, die Charakterisierung der Zielgene für diese nukleären Rezeptoren (GR, MR, Tlx), ermöglichen wird. Diese Bemühungen werden so zu einem molekularen Verständnis der Wirkung dieser regulatorischen Faktoren führen.
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Ausgewählte Publikationen
Tuckermann, J.P., Kleiman, A., Moriggl, R., Spanbroek, R., Neumann, A., Illing, A., Clausen, B.E., Stride, B., Förster, I., Habenicht, A.J.R., Reichardt, H.M., Tronche, F., Schmid, W., and Schütz, G. (2007). Macrophages and neutrophils are the targets for immune suppression by glucocorticoids in contact allergy. J. Clin. Invest., 117, 1381-1390.
Engblom, D., Bilbao-Leis, A., Sanchis-Segura, C., Dahan, L., Perreau-Lenz, S., Balland, M., Rodriguez Parkitna, J., Lujan, R., Halbout, B., Mameli, M., Parlato, R., Sprengel, R., Lüscher, C., Schütz, G., and Spanagel, R. (2008). Glutamate receptors on dopamine neurons control the persistence of cocaine-seeking. Neuron, 59, 497-508.
Liu, H.-K., Wang, Y., Belz, T., Bock, D., Takacs, A., Radlwimmer, B., Barbus, S., Reifenberger, G., Lichter, P., and Schütz, G. (2010). The nuclear receptor tailless induces long term neural stem cell expansion and brain tumor initiation. Genes. Dev., 24, 683-695.
Habermehl, D., Rodriguez Parkitna, J., Kaden, S., Brügger, B., Wieland, F., Gröne, H.-J., and Schütz, G. (2011). Glucocorticoid activity during lung maturation is essential in mesenchymal and less in alveolar epithelial cells. Mol. Endocrinol., 25, 1280-1288.
