Arbeitsgruppe Hormonwirkung und Signaltransduktion
Prof. Dr. rer. nat. Doris Mayer
Glycogensynthasekinase-3 (grün) ist ein wichtiger Regulator der Estrogenrezeptor (rot) Aktivität.
Hormone sind wichtige Botenstoffe des Körpers, die in spezialisierten Geweben produziert werden. Sie regulieren und kontrollieren eine Vielzahl von Prozessen wie zum Beispiel Stoffwechselwege und den Fortpflanzungszyklus. Auch bei der Entstehung von Krebs spielen Hormone eine herausragende Rolle, da sie die Proliferation und Differenzierung von Zellen regulieren. Sind die komplexen Wechselwirkungen zwischen Hormonen und die Verständigung mit den Zielzellen gestört, kann es zur unkontrollierten Zellteilung und Entwicklung von Tumoren kommen. Ziel unserer Arbeit ist es zu verstehen, wie Hormone die Entstehung von Brustkrebs beeinflussen. Das Steroidhormon Estradiol ist ein Hauptrisikofaktor für die Brustkrebsentstehung. Dieses Hormon bindet spezifisch an den Estrogenrezeptor, welcher im Zellkern als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen stimuliert, die ihrerseits die Zellproliferation regulieren. Seit kurzem ist bekannt, dass auch andere Hormone und hormonähnliche Wachstumsfaktoren, welche nicht an den Estrogenrezeptor, sondern an Rezeptoren in der Plasmamembran binden und Signalwege und Proteinkinasen aktivieren, welche die Funktion des Estrogenrezeptors beeinflussen und dessen Aktivität durch Phosphorylierung an bestimmten Aminosäuren modulieren. Im Mittelpunkt unserer Arbeit stehen die Charakterisierung der Proteinkinasen, die mit der Estrogenrezeptorfunktion interagieren sowie die Aufklärung des Mechanismus der Wechselwirkung.
Die Aktivierung von Tyrosinkinaserezeptoren und deren Signalwege durch Wachstumsfaktoren stimuliert die Aktivität des Estrogenrezeptors in Brustkrebszellen. Einige der Proteinkinasen der aktivierten Signalwege wurden bereits identifiziert, sie sind Komponenten des MAP Kinase und des Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Signalwegs. Andere sind Zellzyklus-assoziierte Kinasen. Diese Proteinkinasen phosphorylieren den Estrogenrezeptor an bestimmten Aminosäuren. Ziel unserer Arbeit ist es, neue Proteinkinasen zu identifizieren und deren Wechselwirkung mit dem Estrogenrezeptor zu charakterisieren. Das Verständnis des Mechanismus dieser Interaktion ist Voraussetzung dafür, den Prozess zu hemmen und somit die Entwicklung und die Progression von Brustkrebs verhindern oder einzudämmen.
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Ausgewählte Publikationen
Shukla, A., Grisouard, J., Ehemann, V., Hermani, A., Enzmann, H. & Mayer, D. (2009). Analysis of signaling pathways related to cell proliferation stimulated by insulin analogs in human mammary epithelial cell lines. Endocr. Relat. Cancer, 16, 429–441
Grisouard, J., Medunjanin, S., Hermani, A., Shukla, A. & Mayer, D. (2007). Glycogen synthase kinase-3 protects estrogen receptor-alpha from proteasomal degradation and is required for full transcriptional activity of the receptor. Mol. Endocrinol. 21, 2427-2439
Medunjanin, S., Hermani, A., De Servi, B., Grisouard, J., Rincke, G. & Mayer, D. (2005). Glycogen synthase kinase-3 interacts with and phosphorylates estrogen receptor-alpha and is involved in the regulation of receptor activity. J. Biol. Chem. 280, 33006-33014
De Servi, B., Hermani, A., Medunjanin, S. & Mayer, D. (2005). Impact of PKC-delta on estrogen receptor localisation and activity in breast cancer cells. Oncogene 24, 4946-4955
