Arbeitsgruppe Tumorvirus-spezifische Vakzinierungsstrategien
apl. Prof. Dr. Martin Müller
Zellen exprimieren die HPV-Kapsid-Proteine L1 und L2 (rot und pink markiert).
Neben der Entwicklung von Impfstrategien gegen humane Papillomviren beschäftigen wir uns mit Funktionsanalysen der HPV-Proteine L1 und L2 im Lebenszyklus der Viren. Mit Hilfe von "virus like particles" können wir die Wechselwirkungen von Virus und Zelle während der frühen Phase der Infektion untersuchen. Das L2-Protein spielt eine zentrale Rolle beim Verpacken des Virusgenoms im Capsid. Durch Verpacken von heterologer DNA in Capside produzieren wir so genannte Pseudovirionen. Damit können wir in Seren immunisierter Tiere wie auch in menschlichen Seren virusneutralisierende Antikörper nachweisen. Darüber hinaus erlauben Pseudovirionen das Wirtsspektrum der Papillomviren zu untersuchen.
Die N-terminale Region des HPV-L2-Proteins enthält Epitope, die die Produktion von neutralisierenden sowie auch von kreuzneutralisierenden Antikörpern induzieren können. Durch die Verwendung von bakteriellem Thioredoxin als "Gerüst" können wir die Immunogenität der neutralisierenden L2-Epitope bedeutend steigern.
Bevor jedoch eine Thioredoxin-L2-Vakzine beim Menschen erprobt werden kann, müssen zunächst alle Sicherheitsaspekte im Bezug auf das Thioredoxin sowie die Effizienz der Kreuzprotektion sorgfältig geprüft werden. Darin liegt derzeit der Schwerpunkt unserer Arbeit.
Gemeinsam mit dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg haben wir ein standardisiertes validiertes Testverfahren entwickelt, das es uns erlaubt, neutralisierende Antikörper gegen HPV16 und 18 und weitere onkogene HPV-Typen im Hochdurchsatz zu detektieren (automated pseudovirion-based HPV-neutralization assay). Ein solcher Test kann bei einer Vielzahl epidemiologischer Studien eingesetzt werden. Insbesondere auch bei der Nachbeobachtung nach der Einführung neuer Impfstoffe könnte damit die Dauer der Impfwirkung in großen Studiengruppen mitverfolgt werden.
Eine weitere wichtige Fragestellung betrifft die Capsid-gerichtete Immunantwort als Folge natürlicher HPV Infektionen, einschließlich maternaler Antikörper bei Neugeborenen.
Informationen zu unseren aktuellen Projekten sind zur Zeit nur in englisch verfügbar.
Ausgewählte Publikationen
Rubio I, Seitz H, Canali E, Sehr P, Bolchi A, Tommasino M, Ottonello S, Mueller M.: The N-terminal region of the human papillomavirus L2 protein contains overlapping binding sites for neutralizing, cross-neutralizing and non-neutralizing antibodies. Virology 409 (2), 348-359, 2011.
Pokorna,D., Rubio,I., Mueller,M.: DNA-vaccination via tattooing induces stronger humoral and cellular immune responses than intramuscular delivery supported by molecular adjuvants. Genetic Vaccines and Therapy 6, Art.Nr. 4, 2008.
Schaedlich,L., Senger,T., Gerlach,B., Muecke,N., Klein,C., Bravo,I.G., Mueller,M., Gissmann,L.: Analysis of Modified Human Papillomavirus Type 16 L1 Capsomeres: the Ability To Assemble into Larger Particles Correlates with Higher Immunogenicity. Journal of Virology 83 (15), 7690-7705, 2009.
Nieto,K, Kern,A, Leuchs,B, Gissmann,L, Mueller,M, Kleinschmidt,JA: Combined prophylactic and therapeutic intranasal vaccination against human papillomavirus type-16 using different adeno-associated virus serotype vectors. Antiviral Therapy 14 (8), 1125-1137, 2010.
