Modellierung pharmakologischer Inhibitoren im aktiven Zentrum der DNMT1-Methyltransferase. Das katalytische Cystein ist in Gelb wiedergegeben, zwei weitere Aminosäuren, die für die Positionierung von Inhibitoren von Bedeutung sind, erscheinen in magenta. | © dkfz.de

Die Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen und anderen Krebsgenen steht mit der Entartung von Zellen in einer engen Verbindung. Die entsprtechenden Veränderungen in den epigenetischen Modifikationsmustern sind deshalb auch als “Epimutationen“ bezeichnet worden. Im Unterschied zu den klassischen, genetischen Mutationen sind Epimutationen prinzipiell umkehrbar. Diese Umkehrung kann durch eine pharmakologische Inhibition von DNA-Methyltransferasen herbeigeführt werden. Insofern eröffnen DNA-Methyltransferase-Inhibitoren neue Möglichkeiten in der Krebsbekämpfung. Wir verwenden verschiedene Ansätze, um die Wirkmechanismen der etablierten DNA-Methyltransferase-Inhibitoren Azacytidin und Decitabin im Labor und in der Klinik zu charakterisieren. Wir betreiben auch die gezielte Entwicklung von neuartigen Hemmstoffen menschlicher DNA-Methyltransferasen. Im Rahmen dieses Projekts haben wir biochemische Verfahren zum Hochdurchsatz-Screening chemischer Substanzbibliotheken und Zellkultursysteme zur Charakterisierung und weiteren Entwicklung von Hemmstoffen etabliert.