Prof. Dr. Bruno Kyewski

(A) Im Thymus findet die Induktion von zentraler T Zell Toleranz statt. Er besteht aus einem äußeren Kortex und einer zentralen Medulla. Die Medulla ist dicht mit sog Antigen-präsentierenden Zellen gepackt, die eine Vielzahl an Selbstantigenen den unreifen T Zellen präsentieren und auf diese Weise Selbsttoleranz induzieren. Medulläre Thymusepithelzellen (in rot) haben die einzigartige Eigenschaft, zahlreiche Gewebe-spezifische Antigene in promisker Weise zu exprimieren und damit Autoimmunität zu verhindern. (B) Gewebe-Repräsentation der in medullären Thymusepithelzellen exprimierten Selbstantigene einschließlich embryonaler Antigene.

Die Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd (Selbsttoleranz) ist eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems. Der Thymus spielt eine entscheidende Rolle in der Induktion von T Zell Toleranz. Im Zuge dieser Toleranzinduktion wird ein hochdiverses T Zellrezeptor Repertoire gegen eine noch unbekannte Zahl von Selbstantigenen abgeglichen. Diese Rezeptor-Liganden Interaktionen entfernen selbst-reaktive, potentiell gefährliche T Zellen aus dem Repertoire. Unsere Entdeckung der sog. promisken Genexpression und deren Rolle in der Verhinderung von Organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen hat zu einer Neubewertung der Rolle von zentraler Toleranz im Kontext der Selbst/Fremd Unterscheidung geführt. Das Spektrum von Selbstantigenen im Thymus wird zum größten Teil durch ektopische Expression von zahlreichen Gewebe-spezifischen Antigenen in Thymusepithezellen erzeugt. Dieser Genpool umfasst mehr als 10 % aller bekannten Gene und repräsentiert alle Gewebe des Körpers. Promiske Genexpression ermöglicht es unreifen T Zellen, Selbstantigene, die ansonsten einer strikten räumlichen und zeitlichen Expressionskontrolle unterliegen, im Thymus zu erkennen und dagegen tolerant zu werden. Der Genpool schließt auch Tumor-assoziierte Antigene ein, was zu immunologischer Toleranz gegenüber Tumoren führt. Fehlfunktionen der promisken Genexpression können zu schweren Organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen wie Typ 1 Diabetes mellitus führen.
Die Projektbeschreibungen sind momentan nur auf englisch verfügbar.

PGE ist ein noch wenig verstandener, faszinierender Aspekt von T Zell Toleranz. In Zukunft werden wir unsere Studien zur zellulären und molekularen Regulation in experimentellen in vitro und in vivo Modellen fortsetzen. Insbesondere versuchen wir zu verstehen, wie ein terminal differenzierter Epithelzelltyp ein so hoch diverses Selbstantigen- Repertoire in einem Mosaikmuster in einer Weise ausprägt, dass sich die Expressionsmuster auf Einzelzellebene zu einem „kompletten“ Satz an Selbstantigenen auf der Populationsebene vervollständigen. Wir erwarten, dass unsere verschiedenen Forschungsansätze zu einem umfassenderen Verständnis der funktionellen Organisation des Thymus Mikroenvironments im Kontext von Selbsttoleranz und zu neuen Erkenntnissen über promiske Genregulation im Speziellen und Genregulation im Allgemeinen führen werden. Darüber hinaus werden wir weiterhin unsere Ergebnisse aus der Grundlagenforschung auf menschliche Krankheiten anwenden. Hierzu gehört, den Zusammenhang zwischen Fehlfunktionen von promisker Genexpression und humanen Autoimmunerkrankungen und die molekularen Mechanismen, die die intrathymische Expression prominenter Autoantigene (wie Insulin) kontrollieren, besser zu verstehen. Schließlich werden wir neu erworbene Kenntnisse zur Entwicklungsbiologie von humanen Thymusepithelzellen dazu nutzen, neue diagnostische Marker für verschiedene Thymom-Subtypen zu entwickeln.