Inhaltsübersicht

Neben der Strategie, die Tumorzellen mit spezifischen Antikörpern aufzuspüren und zu vernichten ist eine wichtige Strategie der Immuntherapie, Effektor- T-Zellen zur Vernichtung der Tumore einzusetzen. Dass ein großes Potential im adoptiven Transfer von T-Zellen besteht, ist durch Knochenmarkstransplantationen seit längerem bekannt. Ein Dilemma besteht darin, dass bei allogenen Transplantation oft auch gleichzeitig eine "graft versus host, GVH" Reaktion gegen normale Körperzellen auftritt. Unter den autologen T-Zellen auf der anderen Seite befinden sich auf Grund von Toleranz Mechanismen keine Zellen mehr, die wirklich bindungsstark gegen den Tumor vorgehen könnten.
Deshalb ist die neue Strategie der T-Zell basierten Immuntherapie, autologe T-Zellen mit einer bestimmten Spezifität zu versehen. Hierzu müssen zunächst geeignete tumorspezifische T-Zell-Epitope in den verschiedenen Modellerkrankungen der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen adaequat definiert werden.
Die Herstellung von bindungsstarken T-Zellen einer bestimmten Spezifität ist durch den gentechnischen Transfer von vorselektionierten T-Zell Rezeptoren möglich. Für die Selektion werden innerhalb der Helmholtz-Allianz unterschiedliche Strategien angewandt. Die Übertragung des gewünschten T-Zell-Rezeptor-Gens in T-Zellen von Patienten ist eine weitere technische Herausforderung und schließlich müssen die antigenreaktiven T-Zellen in ausreichender Menge unter GMP Bedingungen hergestellt werden. Die Helmholtz-Allianz für Immuntherapie von Krebserkrankungen versammelt eine große Anzahl von Experten mit langjähriger Expertise in den verschiedenen Schritten, die für eine Übertragung der spezifischen T-Zell Therapie in die Klinik notwendig sind.

Beteiligte Partner

Prof Dr. Hans-Jochem Kolb ist einer der Pioniere der Knochenmarkstransplantation und des adoptiven T-Zell Transfers in Deutschland. Im Rahmen der Helmholtz-Allianz Immuntherapie konzentriert sich seine Gruppe auf die Stimulation von Donorlymphozyten mit EBV (Epstein Barr Virus) Peptiden und in einem parallelen Ansatz auf den Gentransfer von gegen EBV Peptide gerichteten T-Zell-Rezeptor in autologe T-Zellen.
Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Großhadern, Ludwig Maximilians Universität München

Die Gruppe von Prof. Dr. Thomas Blankenstein beschäftigt sich in Kollaboration mit anderen Partnern aus der Helmholtz-Allianz mit der Isolation von besonders bindungsstarken T-Zell Rezeptoren für späteren Gentransfer. Peptidspezifische T-Zellen werden über Inkubation mit peptid-beladenen dendritischen Zellen eines HLA-unterschiedlichen Spenders und anschließende Aufreinigung über MHC Tetramere isoliert. In einem anderen Ansatz werden transgene Mäuse, die das gesamte menschliche TCR Repertoire enthalten, mit menschlichen Peptiden geimpft und für bestimmte Peptide spezifische T-Zellen isoliert. Als Antigene dient CD19 für Lymphome und NY-ESO-1 für Myelome.
Prof. Dr. Thomas Blankenstein
Abteilung für Molekulare Immunologie und Gentherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin

Die Gruppe von Professor Uckert hat ebenfalls das Ziel, den endogenen T-Zell-Rezeptor mit einem transgenen Rezeptor hoher Stabilität und Affinität zu ersetzen. Als tumorspezifische Antigene werden NY-ESO-1 und CD19 benutzt, als virale Antigene für EBV verursachte Tumore LMP2a, EBNA3a. Zellen werden selektioniert nach Quantität und Qualität der TCR Expression auf der Oberfläche.
Prof. Dr. Wolfgang Uckert
Abteilung für Molekulare Zellbiologie und Gentherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin

Die Gruppe von Prof. Dr. Helga Bernhard hat viel Erfahrung in der Herstellung antigenspezifischer T-Zellen aus der Arbeit mit dem Her-2 Antigen bei Brustkrebs. Im Kontext der Helmholtz-Allianz Immuntherapie beschäftigt sich ihre Gruppe mit der Herstellung von cytotoxischen T-Zellen, die gegen ausgewählte Epitope des Tumorantigens NY-ESO-1 gerichtet sind . Bei diesem Protein handelt es sich um ein Cancer/Testis Antigen, das außer in männlichen Keimzellen nur sehr spezifisch auf bestimmten Tumoren exprimiert wird und deshalb für einen immuntherapeutischen Ansatz besonders geeignet ist.
Prof. Dr. Helga Bernhard
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München und Klinikum Darmstadt

In der Gruppe von Prof. Dr. Antonio Pezzutto wurde das Tumorantigen CD19 charakterisiert, das im Gegensatz zu CD20 von den meisten B-Zell-Lymphomen exprimiert wird und deshalb ein exzellentes Target darstellt. In Zusammenarbeit mit anderen Partnern aus der Helmholtz-Allianz Immuntherapie identifiziert seine Gruppe geeignete CD19 Epitope und generiert CD19 spezifische T-Zell-Rezeptoren, um entsprechend transduzierte T-Zellen für die Erprobung in Patienten herzustellen
Prof. Dr. Antonio Pezzutto
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Charité Universitätsmedizin Berlin
Abteilung für Molekulare Immuntherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin

Die Gruppe von Prof. Dr. Christof von Kalle hat langjährige Erfahrung auf dem Gebiet des retroviralen Gentransfers. Im Kontext der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen beschäftigt sich seine Gruppe mit der Pharmakodynamik des adoptiven T-Zell-Transfers also dem Schicksal von transgenen T-Zellen in vivo. So können unter anderem Fragen nach dem Zusammenhang zwischen Integrationsort und klonaler Proliferation der T-Zellen beantwortet werden, oder aber die Frage nach dem Verhältnis der Expression von endogenem und exogenem T-Zell Rezeptor. Weiterhin wird an der Risikoabschätzung des retroviralen Gentransfers gearbeitet.
Prof. Dr. Christof von Kalle
Abteilung für Translationale Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen NCT und Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Heidelberg

Die Gruppe von Prof. Schendel hat Technologien entwickelt, um gentechnisch veränderte T-Zellen zu gewinnen, deren Affinität um 2-3 Zehnerpotenzen höher ist als die in autologen, vom Patieneten isolierten, zytotoxischen T-Zellen. Diese Technologien kommen nicht nur im Bereich Melanom zur Anwendung, in dem die Gruppe innerhalb der Helmholtz-Allianz angesiedelt ist, sondern haben Auswirkungen ebenso auf die anderen Modellerkrankungen der Allianz.
Prof. Dr. Dolores Schendel
Institut für Molekulare Immunologie, Helmholtz-Zentrum München, Deutsches Zentrum für Gesundheit und Umwelt

Die Gruppe von Prof. Protzer konzentriert sich auf die Virus-Wirt-Interaktion des Hepatitis B Virus beim Leberkarzinom. Die Gruppe entwickelt neue auf die Leber gerichtete Immuntherapien mit verschiedenen viralen Vektorsystemen. Prof. Dr. Ulrike Protzer
Institut für Virologie, Helmholtz-Zentrum München, Deutsches Zentrum für Gesundheit und Umwelt (HMGU) und Institut für Virologie der TU München

Weitere Informationen