Inhaltsübersicht

© dkfz.de

Die heutigen Therapiemöglichkeiten mit Chemotherapie und Bestrahlung und auch die Fortschritte bei der Entwicklung therapeutischer Antikörper haben die Heilungschancen von Leukämie- und Lymphompatienten deutlich verbessert. Trotzdem ist die Mortalitätsrate immer noch recht hoch. Leukämien und Lymphome sind für eine Immuntherapie auf Grund der Zugänglichkeit der Tumorzellen für Effektorzellen und humorale Mediatoren besonders gut geeignet. Dies zeigt sich unter anderem an der nach allogener Transplantation auftretenden "graft versus leukemia (GVL)“ Reaktion, bei der die übertragenen Effektor-Immunzellen im Körper vorhandene Tumorzellen vernichten. Ein Dilemma besteht darin, dass oft auch gleichzeitig eine “graft versus Host (GVH)” Reaktion gegen normale Körperzellen auftritt.
Es ist deshalb notwendig, neue Strategien für den noch effektiveren Einsatz von immuntherapeutischen Methoden zu entwickeln.
Zum Beispiel besteht eine neue Strategie darin, für den adoptiven Transfer nur T-Zellen einer bestimmten Spezifität zu benutzen. Dies ist durch den gentechnischen Transfer von vorselektionierten T-Zell-Rezeptoren möglich. Sowohl für die Selektion von tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren als auch zur Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper müssen außerdem neue geeignete Tumorantigene und T-Zell Epitope adaequat definiert werden.
Ein großes Problem in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen ist die Resistenz von Tumorzellen gegenüber der durch Chemo- oder Immuntherapie induzierten Apoptose. Hier ist die Entwicklung von verbesserten Kombinationstherapien erforderlich, die die Resistenz überwinden können.

Die wichtigsten Ziele

1. Verbesserung des adoptiven T-Zell-Transfers sowohl von konventionellen als auch rekombinanten T-Zellen, die gegen zelltyp- oder virusspezifische und tumorspezifische Antigene gerichtet sind. Rekombinante Designer-T-Zellen werden über Klonierung von ausgewählten T-Zell Rezeptor-Fragmenten und optimierten retroviralen Gentransfer hergestellt.

2. Die klinische Entwicklung von monospezifischen und bispezifischen Antikörpern und Antikörperfragmenten mit hoher anti-Tumor Effektivität aber geringer Toxizität. Als Zielstrukturen werden vor allem das B-Zell-Antigen CD19 und der Chemokin Rezeptor CXCR5 verwendet.

3. Reversion der Apoptose-Resistenz in Chemo- und Immuntherapie durch neue Medikamente

Beteiligte Partner:

Die Gruppe von Prof. Dr. Thomas Blankenstein beschäftigt sich in Kollaboration mit anderen Partnern aus der Helmholtz-Allianz mit der Isolation von besonders bindungsstarken T-Zell-Rezeptoren für späteren Gentransfer. Peptidspezifische T-Zellen werden über Inkubation mit peptidbeladenen dendritischen Zellen eines HLA-unterschiedlichen Spenders und anschließende Aufreinigung über MHC Tetramere isoliert. In einem anderen Ansatz werden transgene Mäuse, die das gesamte menschliche TCR Repertoire enthalten, mit menschlichen Peptiden geimpft und für bestimmte Peptide spezifische T-Zellen isoliert. Als Antigene dient CD19 für Lymphome und NY-ESO-1 für Myelome.
Prof. Dr. Thomas Blankenstein
Abteilung für Molekulare Immunologie und Gentherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin


Die Gruppe von Professor Uckert hat ebenfalls das Ziel, den endogenen T-Zell-Rezeptor mit einem transgenen Rezeptor hoher Stabilität und Affinität zu ersetzen. Als tumorspezifische Antigene werden NY-ESO-1 und CD19 benutzt als virale Antigene für EBV verursachte Tumore LMP2a, EBNA3a. Zellen werden selektioniert nach Quantität und Qualität der TCR Expression auf der Oberfläche.
Prof. Dr. Wolfgang Uckert
Abteilung für Molekulare Zellbiologie und Gentherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin


Prof Dr. Hans-Jochem Kolb ist einer der Pioniere der Knochenmarkstransplantation und des adoptiven T-Zell-Transfers in Deutschland. Im Rahmen der Helmholtz-Allianz Immuntherapie konzentriert sich seine Gruppe auf Stimulation von Donorlymphozyten mit EBV (Epstein Barr Virus) Peptiden und in einem parallelen Ansatz auf den Gentransfer von gegen EBV Peptide gerichtetem T-Zell-Rezeptor in autologe T-Zellen.
Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Großhadern, Ludwig Maximilians Universität München


Die Gruppe von Prof. Dr. Helga Bernhard hat große Erfahrung in der Herstellung antigenspezifischer T-Zellen aus der Arbeit mit dem Her-2 Antigen bei Brustkrebs. Im Kontext der Helmholtz-Allianz Immuntherapie beschäftigt sich ihre Gruppe mit der Herstellung von cytotoxischen T-Zellen, die gegen ausgewählte Epitope des Tumorantigens NY-ESO-1 gerichtet sind . Bei diesem Protein handelt es sich um ein Cancer/Testis Antigen, das außer in männlichen Keimzellen nur sehr spezifisch auf bestimmten Tumoren exprimiert wird und deshalb für einen immuntherapeutischen Ansatz besonders geeignet ist.
Prof. Dr. Helga Bernhard
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München und Klinikum Darmstadt


In der Gruppe von Prof. Dr. Antonio Pezzutto wurde das Tumorantigen CD19 charakterisiert, das im Gegensatz zu CD20 von den meisten B-Zell Lymphomen exprimiert wird und deshalb ein exzellentes Target darstellt. In Zusammenarbeit mit anderen Partnern aus der Helmholtz-Allianz Immuntherapie identifiziert seine Gruppe geeignete CD19 Epitope und generiert CD19 spezifische T-Zell Rezeptoren, um entsprechend transduzierte T-Zellen für die Erprobung in Patienten herzustellen.
Prof. Dr. Antonio Pezzutto
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Charite Universitätsmedizin Berlin
Abteilung für Molekulare Immuntherapie, Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin


Die Gruppe von Prof. Dr. Christof von Kalle hat langjährige Erfahrung auf dem Gebiet des retroviralen Gentransfers. Im Kontext der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen beschäftigt sich seine Gruppe mit der Pharmakodynamik des adoptiven T-Zell-Transfers also dem Schicksal von transgenen T-Zellen in vivo. So können unter anderem Fragen nach dem Zusammenhang zwischen Integrationsort und klonaler Proliferation der T-Zellen beantwortet werden, oder aber die Frage nach dem Verhältnis der Expression von endogenem und exogenem T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wird an der Risikoabschätzung des retroviralen Gentransfers gearbeitet.
Prof. Dr. Christof von Kalle
Abteilung für Translationale Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen NCT und Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Heidelberg


In enger Zusammenarbeit arbeiten die Gruppen von Dr. Gerhard Moldenhauer und Prof. Dr. Martin Lipp an der Generierung neuer therapeutischer Antikörper und Antikörperfragmente, die gegen die B-Zell Antigene CD19 und CXCR5 gerichtet sind. Ein Schwerpunkt liegt hierbei auf der Herstellung und Erprobung bispezifischer Antikörper, die durch eine zusätzliche Spezifität gegen ein T-Zell Epitop, wie CD5 oder CD3 eine besonders effektive Immunantwort hervorufen können.
Prof. Dr. Martin Lipp
Abteilung für Molekulare Tumorgenetik und Immungenetik.
Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin MDC, Berlin


Dr. Gerhard Moldenhauer
Abteilung für Translationale Immunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Heidelberg


Die Gruppe von Prof. Dr. Peter H. Krammer hat eine langjährige Erfahrung in der Untersuchung der Mechanismen der Apoptose und den möglichen Ursachen für Resistenzen gegen eine durch Chemo- oder Immuntherapie erzeugte Apoptose. Im Rahmen der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen wird in Zusammenarbeit mit anderen Partnern der Allianz der Status von pro- und anti-apoptotischen Molekülen unter verschiedenen Therapien untersucht. Daneben wird die Möglichkeit erforscht, die Sensitivität für Apoptose durch bestimmte Medikamente wiederherzustellen.
Prof. Dr. Peter H. Krammer
Abteilung für Immungenetik, Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Heidelberg