Hepatitis und Hepatozelluläres Karzinom
Inhaltsübersicht
Das Leberzellkarzinom oder hepatozelluläre Karzinom nimmt in seiner Bedeutung beständig zu und ist die dritthäufigste Usache für einen durch Krebs verursachten Tod weltweit. Nach unserem derzeitigen Verständnis kann das hepatozelluläre Karzinom durch eine chronische Entzündung, durch Insertion von Hepatitis Viren entstandene Mutationen, durch virale, transformierende Proteine, durch Umwelttoxine oder eine individuelle genetische Prädisposition verusacht werden. Eine chronische, viral verusachte Hepatitis ist die häufigste Ursache des hepatozellulären Karzinoms. Deshalb ist diese Krankheit ein gutes Modell, um eine durch Entzündung induzierte Karzinogenese zu untersuchen.
Bei Patienten mit einem Leberkarzinom führt die konventionelle Chemo- und Bestrahlungstherapie oft nicht zum Erfolg. Dies beruht hauptsächlich auf einer Resistenz gegen den programmierten Zelltod, die Apoptose. Außerdem wird die herkömmliche Chemotherapie durch die schon sehr beeinträchtigte Leberfunktion eingeschränkt. Dem gegenüber gibt es bei viral verusachten Tumoren virale Antigene auf der Oberfläche der Tumorzellen, die im Gegensatz zu anderen sogenannten tumorspezifischen Antigenen, ausschließlich auf den Tumorzellen vorkommen und sie so angreifbar für das Immunsystem machen. Tatsächlich hängt das Überleben der Patienten, offenbar zumindest zum Teil, von Immunzellen ab, die in den Tumor einwandern können. Deshalb ist die Immuntherapie beim Leberkarzinom ein vielversprechender Ansatz.
Die wichtigsten Ziele
Die Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen möchte die Strategien für die Immunintervention beim hepatozellulären Karzinom verbessern, immunmodulatorische Mechanismen verstehen und überwinden.
1. Dies wird zum Beispiel beim Hepatitis B assoziierten Karzinom durch einen adoptiven Transfer von T-Zellen geschehen, die gegen virale und tumorassoziierte Antigene gerichtet sind und chimäre T-Zell Rezeptoren enthalten. Eine große Herausforderung dabei ist, die Barriere, die durch die Mikroumgebung und und das Gefäßsystem der Leber für die T-Lymphozyten gebildet wird, durchlässiger zu machen. Diese Transmigration soll in Kombination mit der T-Zell-Therapie durch immunstimulatorische Oligonukleodtide erreicht werden.
2. Beim Hepatitis C assoziierten Karzinom sollen neutralisierende Antikörper gegen virale Proteine zum Einsatz kommen. Diese Antikörper werden zunächst durch Immunisierung von Mäusen mit gereinigten Viruspartikeln gewonnen, ihr neutralisierendes Potential wird in vivo getestet und besonders geeignete Varianten in einer humanisierten Form gentechnisch hergestellt. Die Therapie mit diesen Antikörpern wird im Tiermodell mit einer T-Zell Stimulierung durch Vakzinierung kombiniert, bei der das Antigen über einen Antikörper gegen das Oberflächenprotein DEC-205 zu den, für die Präsentation verantwortlichen, dentritischen Zellen gebracht wird.
3. Ein weiterer Ansatz besteht darin, die Sensitivität des Tumors für Apoptose wieder herzustellen z. B. durch Reaktivierung von p53 und seinen Verwandten über verschiedene Inhibitoren oder durch die Verwendung von löslichen Varianten oder Liganden der Todes-Rezeptoren. Die Analyse von virus- und behandlungsspezifischen Expressionsmustern soll daneben neue Mitspieler bei der Apoptoseresistenz identifizieren und so den Weg für neue Eingriffsmöglichkeiten bereiten.
4. Neben der Apoptoseresistenz ist die hohe Aktivität des immunsupprimierenden Systems, das die Toleranz gegenüber Tumoren verursacht, ein Grund für das Scheitern der Immuntherapie. Dieses immunsupprimierende System wird durch die reglulatorischen T-Zellen (Tregs) aber auch durch Suppressorzellen myeloischen Ursprungs (myeloid derived suppressor cells, MDSC) repräsentiert. Im Rahmen der Helmholtz-Allianz werden regulatorische T-Zellen und MDSCs aus Patientenmaterial isoliert und charakterisiert.
Beteiligte Partner:
Die Gruppe von Prof. Protzer konzentriert sich auf die Virus-Wirt-Interaktion, einschließlich der Interaktion des Hepatitis B Virus mit Signalwegen, die zur Apoptose führen. Die Gruppe entwickelt neue auf die Leber gerichtete Immuntherapien mit verschiedenen viralen Vektorsystemen. Der momentane Focus richtet sich auf den adoptivern T-Zell-Transfer.
Prof. Dr. Ulrike Protzer
Institut für Virologie, Helmholtz-Zentrum München, Deutsches Zentrum für Gesundheit und Umwelt (HMGU) und Institut für Virologie der TU München
Die Gruppe von Prof. Pietschmann konzentriert sich auf die Replikation des Hepatitis C Virus. Sein Labor hat die ersten voll permissiven Gewebekulturen für den Hepatitis C Virus etabliert. So können Viruspartikel und Virus Mutanten produziert werden und zum Beispiel zur Immunisierung und Antikörperherstellung benutzt werden.
Prof. Dr. Thomas Pietschmann
Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Abteilung für experimentelle Virologie, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Die Gruppe von Dr. Bruder ist auf die T-Zell vermittelte Immunantwort gegen intrazelluläre Antigene spezialisiert. Sie arbeitet an Methoden in Mausmodellen für chronische Entzündung die periphere T-Zell Toleranz zu induzieren oder zu blockieren. Zur verbesserten Antigenpräsentation werden an DEC-205 Antikörper gekoppelte Antigene benutzt, die direkt dentritische Zellen aufsuchen können.
Prof. Dr. Dunja Bruder
Arbeitsgruppe Immunregulation, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Die Gruppe von Prof. Müller-Schilling konzentriert sich auf Mechanismen der Virus und Chemotherapie induzierten Apoptose und die Rolle von p53 und verwandten Proteinen.
Prof. Dr. Martina Müller-Schilling
Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Heidelberg
Die Gruppe von Prof. Schirmacher untersucht die molekularen Mechanismen der Leberkarzinogenese, die Interaktion von viralen und zellulären onkogenen Prozessen, die Rolle von Rezeptor induzierten Signalwegen und ihre Interaktion mit Apoptose Signalwegen. Seine Gruppe kombiniert Screening Ansätze mit funktioneller Analyse und mit einer Gewebemarker-Analyse.
Prof. Dr. Peter Schirmacher
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg
Die Gruppe von Prof. Manns interessiert sich sowohl für durch Viren verursachte als auch durch Autoimmunreaktionen verursachte entzündliche Lebererkrankungen. Zahlreiche Mausmodelle wurden in seinem Labor entwickelt. Auf der klinischen Seite werden die krankheitsspezifischen Immunreaktionen von Patienten analysiert. Zum Beispiel werden im Rahmen der Allianz regulatorische T-Zellen und MDSCs aus Patientenmaterial isoliert und charakterisiert.
Die Gruppe von Prof. Greten konzentriert sich auf immuntherapeutische Studien in Patienten mit viral verursachter Hepatitis und in Patienten mit Leberkarzinom.
Prof. Dr. Tim Greten
Prof. Dr. Michael Manns
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover
